Spécificités des GMP dans la conception des installations de cannabis médical

1. Introduction

Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF, GMP en anglais) ne sont pas de simples normes ou lignes directrices comparables aux normes ISO : elles découlent de directives européennes, notamment la directive 2003/94/CE, transposée dans le droit espagnol par le décret royal 2183/2004.

Leur caractère de « directives » laisse une certaine marge d’interprétation, qui tend toutefois à se réduire au fil des inspections, des écarts constatés par les autorités et de l’évolution de la littérature spécialisée. Aux États-Unis, les cGMP (current Good Manufacturing Practices) contribuent également à réduire cette marge d’interprétation.

L’objectif reste de garantir la fabrication de produits sûrs, de qualité et efficaces.

Les différents référentiels associés aux GMP fournissent des orientations permettant de limiter cette marge d’interprétation et de mettre en œuvre les bonnes pratiques aussi bien dans la conception que dans l’exploitation des installations. L’objectif reste le même : garantir la production d’un médicament sûr, efficace, fiable et stable pendant toute la durée prévue.

Il convient également de rappeler qu’une norme n’est pas nécessairement d’application obligatoire tant qu’un texte réglementaire ne l’impose pas. Les BPF font notamment référence aux ICH et à l’ISO 14644. Ces référentiels complémentaires ont été développés afin de définir plus précisément les procédés et activités considérés comme « sensibles ».

La grande diversité des procédés de fabrication pharmaceutique a conduit au développement de ces standards qui, sauf dans le cas de procédés particulièrement innovants, permettent aujourd’hui de disposer de lignes directrices relativement bien établies.

Ils ne fournissent cependant pas de réponse définitive et précise à chaque situation — ce qui serait impossible compte tenu de la diversité des produits — et laissent au fabricant la responsabilité finale de justifier les solutions mises en œuvre pour assurer la conformité aux BPF.

C’est dans ce contexte qu’intervient l’un des outils les plus utilisés et documentés : l’analyse de risques, généralement appliquée à un procédé. Elle permet de déterminer, au cas par cas, les mesures préventives — conception, procédures — ainsi que les mesures organisationnelles et opérationnelles à mettre en œuvre.

Dans cet article, nous abordons certaines particularités de l’application des exigences réglementaires au cannabis médical, ainsi que le rôle essentiel de la mise en œuvre des GACP (Good Agricultural and Collection Practices).

2. Cannabis médical

Le cannabis constitue un cas particulier dans le cadre des pratiques habituelles de fabrication des médicaments, et ce pour plusieurs raisons :

• S’il existe de nombreux médicaments, API et compléments d’origine végétale, ceux-ci parviennent généralement au consommateur final ou au patient sous forme d’extraits.
• Contrairement à ces produits, le cannabis peut également être administré sous sa forme primaire de fleur, en plus des présentations conventionnelles. Nous excluons ici les préparations magistrales à base de plantes, progressivement disparues des pharmacopées et qui n’entrent pas dans la définition des médicaments à effet thérapeutique.
• Le cannabis est un API particulièrement puissant, présentant de multiples combinaisons de composants — cannabinoïdes et terpènes — et de nombreuses applications thérapeutiques, dont certaines peuvent entraîner des effets secondaires ou psychotropes, avec les implications que cela suppose en matière de sécurité.
• Les principales caractéristiques du cannabis en tant qu’API sont déterminées par sa génétique. Toutefois, au cours de la croissance de la plante, sa puissance, et notamment sa concentration, peut considérablement évoluer.
• Le cannabis a également fait apparaître un nouveau profil professionnel, extérieur au secteur traditionnel de la production pharmaceutique, ce qui a entraîné certaines divergences dans l’interprétation et l’application des GMP à ce procédé.

3. Application des exigences GMP

Examinons certaines particularités de l’application des GMP à la production de cannabis, à partir de notre expérience et de nos analyses de risques portant à la fois sur le produit et sur le procédé.

Fleur de cannabis séchée destinée à une utilisation directe comme médicament

Selon le tableau 1 relatif à l’application du guide GMP à la fabrication de substances actives d’origine végétale, nous nous situons dans la troisième catégorie.

Conformément aux indications de ce tableau, les GMP commencent à s’appliquer à partir des étapes de transformation physique et de conditionnement, notamment le séchage et le trimming, qui constituent les dernières étapes de transformation avant la délivrance du produit au patient.

Les GMP ne s’appliquant qu’aux dernières étapes de la transformation, la mise en œuvre des GACP pendant la phase de culture revêt une importance particulière pour plusieurs raisons :

• Les différents principes actifs se développent pendant plus de dix semaines dans un environnement qui, selon les critères pharmaceutiques, n’est pas contrôlé. Il s’agit donc d’une situation atypique. Si l’on établit un parallèle avec la formulation d’un API, les GMP s’appliquent normalement dès l’apparition de la molécule active. Ici, ce n’est pas le cas : la molécule active apparaît et se développe bien avant que les exigences GMP ne deviennent applicables.
• Les conditions environnementales — température, humidité et lumière — ainsi que les procédés et stratégies de culture — densité, irrigation, fertilisation, etc. — influencent fortement la composition des différents API et le rendement de la récolte.
• Une perte de maîtrise de certains de ces paramètres peut entraîner l’invalidation complète du produit. Les GMP n’étant pas obligatoires à ce stade, l’application rigoureuse des GACP prend toute son importance.
• L’évaluation des fournisseurs, la formation du personnel et l’état des installations nécessitent également des procédures particulièrement rigoureuses, même en dehors du cadre GMP.

Il est donc indispensable de maîtriser les différents paramètres de la phase de culture afin de garantir la qualité, la stabilité et le rendement de la production.

Cette maîtrise implique toutefois des investissements et des coûts d’exploitation supplémentaires. Il est donc nécessaire de trouver un équilibre adapté.

Fleur de cannabis séchée destinée à une utilisation directe comme médicament

Lorsqu’il s’agit de définir la classification de l’environnement contrôlé destiné au traitement du cannabis, les GMP ne fournissent pas de réponse totalement explicite. L’Annexe 7 indique essentiellement que des mesures spécifiques doivent être mises en place afin d’éviter les contaminations croisées.

Le chapitre 1 de la nouvelle Annexe 1 précise par ailleurs que ses principes et orientations — notamment la stratégie de maîtrise de la contamination, la conception des installations, la classification des salles propres, la qualification, la validation, le monitoring et les tenues du personnel — peuvent également servir de référence pour la fabrication de certains produits non destinés à être stériles, lorsque la maîtrise et la réduction de la contamination microbienne sont considérées comme importantes.

Nous retenons donc une classification ISO 8 comme niveau minimal de précaution pour répondre aux caractéristiques spécifiques de ce produit. Mais pourquoi ne pas retenir une autre classification ?

Plusieurs particularités doivent être prises en compte :

• Il s’agit d’une production « monoproduit », mais les temps de procédé parfois très longs — séchage, affinage — peuvent entraîner la présence simultanée de différents lots dans une même zone de fabrication.
• Contrairement à d’autres productions pharmaceutiques, le risque de contamination croisée ne provient pas ici du mélange de différents principes actifs, même lorsque plusieurs génétiques sont traitées.
• Le principal risque est biologique — moisissures, bactéries, etc. — qu’il provienne du produit lui-même ou d’agents extérieurs. Cette contamination biologique peut être visible et détectable lors des premières étapes GMP et des contrôles qualité du lot, ou rester latente avant de se développer pendant les premiers jours de séchage, lorsque les conditions environnementales restent favorables à la prolifération de moisissures et de bactéries.
• Selon notre analyse, le risque de contamination croisée est particulièrement élevé dans la salle de traitement humide et dans la salle de séchage. Pour ces zones, nous recommandons une conception des pressions basée sur le confinement, ainsi que des procédures rigoureuses concernant les EPI et les actions correctives à mettre en œuvre en cas de détection d’une contamination.
• Il est important de souligner que, pendant le procédé, le produit reste longtemps — parfois plusieurs jours — exposé à l’environnement de la salle, qui joue alors elle-même le rôle de contenant. Les procédures de nettoyage et de désinfection doivent donc être particulièrement rigoureuses. Nous retrouvons ici les principes de l’Annexe 1, avec la nécessité de développer une CCS (Contamination Control Strategy) précise et adaptée à cette particularité : pendant une grande partie du procédé, jusqu’au conditionnement, la salle, son environnement et ses opérateurs font en quelque sorte partie du système de confinement du produit.

Définition du lot

Les GMP font systématiquement référence au lot de fabrication, c’est-à-dire à une quantité déterminée de produit obtenue dans des conditions et selon un procédé identiques afin d’en garantir l’uniformité.

Cette notion est particulièrement complexe dans le cas du cannabis médical. Une fois que l’application des GACP a permis d’assurer le niveau maximal d’uniformité possible compte tenu des installations de culture disponibles, le procédé GMP doit permettre de préserver cette uniformité :

• Les procédés sont longs — un lot peut nécessiter entre une et deux équipes de travail — et le produit reste exposé à un environnement auquel il est sensible. Cet environnement doit être adapté et maîtrisé afin de garantir que le premier et le dernier produit traités présentent les mêmes caractéristiques.
• Lors du séchage, un volume important de produit constitue une matière « vivante » qui continue d’évoluer pendant plusieurs jours. Les installations doivent donc être conçues de manière optimale et correctement validées : cartographie des températures et de l’humidité, recettes de séchage, procédures de chargement, etc.
• De nombreuses opérations nécessitent une intervention humaine. C’est notamment le cas de certaines étapes comme le trimming manuel ou encore de la détermination de la durée et des conditions d’affinage, pour lesquelles certaines décisions peuvent être subjectives.
• Enfin, après un processus de plus de 100 jours, depuis l’obtention des boutures jusqu’au produit fini, la taille de chaque lot peut varier considérablement. La réconciliation entre le nombre de plantes, les rejets, les déchets et la quantité finale obtenue est particulièrement complexe et critique compte tenu du statut de stupéfiant du produit.

Fleur destinée à la production d’extraits de cannabis médical

Dans ce cas, nous nous situons dans les première et deuxième catégories du tableau 1 relatif à l’application du guide GMP.

D’après notre expérience, lorsqu’un produit fait uniquement l’objet d’une extraction, celle-ci doit être réalisée dans un environnement GMP. En revanche, lorsqu’une extraction est suivie d’une distillation ou d’une purification, l’extraction pourrait être réalisée dans un environnement non GMP, à condition que les étapes suivantes soient obligatoirement réalisées dans un environnement GMP.

Plus le niveau de purification recherché est élevé, plus la variabilité de la matière première — la fleur — peut être importante, même si cela aura un impact significatif sur le rendement et donc sur les coûts du procédé.

Cette variabilité des caractéristiques des fleurs peut permettre de disposer d’une infrastructure de culture moins spécialisée, mais elle ne dispense en aucun cas d’un respect rigoureux des GACP : une matière première végétale hors spécifications ne permet pas de satisfaire aux exigences du procédé GMP.

Pour les extraits full spectrum issus d’une première extraction, dans lesquels la présence d’autres cannabinoïdes ou de terpènes est recherchée, des génétiques très spécifiques sont utilisées et peuvent même être associées à la description du produit fini.

La qualité de la fleur utilisée comme matière première est alors fondamentale — elle joue un rôle comparable à celui d’un réacteur dans la fabrication d’API chimiques. Pour obtenir cette qualité de « fleur GMP destinée à l’extraction », il est nécessaire que le responsable pharmaceutique participe à la définition du procédé de production.

4. Conclusions

Déterminer comment appliquer les exigences GMP à la production de cannabis médical nécessite avant tout une connaissance approfondie du produit et de son procédé de fabrication. Une partie des réponses doit être recherchée dans la nouvelle Annexe 1, ce qui implique également de développer une CCS reposant sur une analyse scientifique des risques.

Cette approche GMP appliquée au processus de production du cannabis médical — certifié par l’AEMPS — permet non seulement de garantir la qualité et la stabilité des produits, mais constitue également une étape essentielle pour que le cannabis soit pleinement considéré comme un médicament et s’éloigne des perceptions négatives dont il peut encore faire l’objet dans la société.

5. Bibliographie

• Normes de Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments : Directive 2003/94/CE ; Commission Directive (EU) 2017/1572 for medicinal products for human use, notamment Annexes 7 et 1.
• ICH Q9: Quality Risk Management, 2005.
• ICH Q7A: GMP Active Pharmaceutical Ingredients.
• ICH Q10: Pharmaceutical Quality System.
• Pharmacopoea Helvetica 11.3 Ed-fr_2019 : Flor de cannabis, CH211-S-263.
• Analytical Monograph Cannabis Flos – OMC / Farmalyse BV V7, 28 novembre 2014.
• Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – Bekanntmachung zum Deutschen Arzneibuch 2018, 9 avril 2018.
• PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.