Särskilda GMP-krav vid projektering av anläggningar för medicinsk cannabis

1. Introduktion

God tillverkningssed (GMP, Good Manufacturing Practices) är inte bara standarder eller riktlinjer jämförbara med ISO-standarder. De bygger på europeiska direktiv, bland annat direktiv 2003/94/EG, som införlivades i spansk lagstiftning genom kungligt dekret 2183/2004.

Deras karaktär som ”direktiv” lämnar ett visst utrymme för tolkning, men detta utrymme tenderar att minska i takt med inspektioner, avvikelser som konstateras av myndigheter och utvecklingen av facklitteraturen. I USA bidrar även cGMP (current Good Manufacturing Practices) till att minska detta tolkningsutrymme.

Målet är att säkerställa tillverkning av säkra produkter av hög kvalitet och med avsedd effekt.

De olika regelverk och riktlinjer som är kopplade till GMP ger vägledning för att begränsa detta tolkningsutrymme och tillämpa god tillverkningssed både vid projektering och drift av anläggningar. Målet är detsamma: att säkerställa produktionen av ett säkert, effektivt, tillförlitligt och stabilt läkemedel under hela den avsedda hållbarhetstiden.

Det är också viktigt att komma ihåg att en standard inte nödvändigtvis är obligatorisk att tillämpa om den inte föreskrivs i lag eller annan författning. GMP hänvisar bland annat till ICH och ISO 14644. Dessa kompletterande regelverk har utvecklats för att mer exakt definiera vilka processer och aktiviteter som betraktas som ”kritiska”.

Den stora variationen av processer inom läkemedelstillverkning har lett till utvecklingen av dessa standarder, som idag – med undantag för särskilt innovativa processer – gör det möjligt att tillgå relativt väl etablerade riktlinjer.

De ger dock inte ett slutgiltigt och exakt svar på varje situation – vilket vore omöjligt med tanke på produkternas mångfald – och det slutliga ansvaret för att motivera de lösningar som införs för att säkerställa GMP-efterlevnad ligger hos tillverkaren.

Det är i detta sammanhang som ett av de mest använda och väldokumenterade verktygen kommer in i bilden: riskanalys, som vanligtvis tillämpas på en process. Den gör det möjligt att från fall till fall fastställa vilka förebyggande åtgärder – projektering och procedurer – samt organisatoriska och operativa åtgärder som ska genomföras.

I denna artikel behandlar vi vissa särdrag i tillämpningen av regelverkskraven på medicinsk cannabis, samt den avgörande betydelsen av att tillämpa GACP (Good Agricultural and Collection Practices).

2. Medicinsk cannabis

Cannabis utgör ett särskilt fall inom ramen för den traditionella läkemedelstillverkningen, av flera skäl:

• Det finns många läkemedel, API:er och kosttillskott av vegetabiliskt ursprung, men dessa når vanligtvis slutkonsumenten eller patienten i form av extrakt.
• Till skillnad från dessa produkter kan cannabis även administreras i sin primära form som blomma, utöver konventionella beredningsformer. Här bortser vi från extemporeberedningar baserade på växter, som successivt har försvunnit ur farmakopéerna och inte omfattas av definitionen av läkemedel med terapeutisk effekt.
• Cannabis är en särskilt potent API med många kombinationer av komponenter – cannabinoider och terpener – och många terapeutiska användningsområden. Vissa av dessa kan medföra biverkningar eller psykotropa effekter, med de säkerhetsmässiga konsekvenser detta innebär.
• Cannabisens huvudsakliga egenskaper som API bestäms av dess genetik. Under växtens tillväxt kan dock dess potens, och framför allt koncentrationen, förändras avsevärt.
• Cannabis har också gett upphov till en ny yrkesprofil utanför den traditionella läkemedelsproduktionen, vilket har lett till vissa skillnader i tolkningen och tillämpningen av GMP på denna process.

3. Tillämpning av GMP-kraven

Låt oss undersöka några särdrag i tillämpningen av GMP på cannabisproduktion, utifrån vår erfarenhet och våra riskanalyser av både produkten och processen.

Torkade cannabisblommor avsedda för direkt användning som läkemedel

Enligt tabell 1 om tillämpningen av GMP-riktlinjerna på tillverkning av aktiva substanser av vegetabiliskt ursprung befinner vi oss i den tredje kategorin.

I enlighet med anvisningarna i denna tabell börjar GMP att tillämpas från stegen för fysisk bearbetning och förpackning, framför allt torkning och trimming, som utgör de sista bearbetningsstegen innan produkten lämnas ut till patienten.

Eftersom GMP endast gäller för de sista stegen i bearbetningen får tillämpningen av GACP under odlingsfasen särskild betydelse av flera skäl:

• De olika aktiva substanserna utvecklas under mer än tio veckor i en miljö som, enligt läkemedelsindustrins kriterier, inte är kontrollerad. Detta är en atypisk situation. Om man jämför med formuleringen av en API tillämpas GMP normalt från det att den aktiva molekylen uppstår. Här är så inte fallet: den aktiva molekylen uppstår och utvecklas långt innan GMP-kraven blir tillämpliga.
• Miljöförhållandena – temperatur, luftfuktighet och ljus – samt odlingsprocesser och odlingsstrategier – planttäthet, bevattning, gödsling etc. – påverkar i hög grad sammansättningen av de olika API:erna och skördens avkastning.
• Bristande kontroll över vissa av dessa parametrar kan leda till att hela produkten måste underkännas. Eftersom GMP inte är obligatoriskt i detta skede blir en strikt tillämpning av GACP särskilt viktig.
• Leverantörsbedömning, personalutbildning och anläggningarnas skick kräver också särskilt rigorösa rutiner, även utanför GMP-ramverket.

Det är därför avgörande att kontrollera de olika parametrarna under odlingsfasen för att säkerställa produktionens kvalitet, stabilitet och avkastning.

Denna kontroll innebär dock ytterligare investeringar och driftskostnader. Det är därför nödvändigt att hitta en lämplig balans.

Torkade cannabisblommor avsedda för direkt användning som läkemedel

När det gäller att fastställa klassificeringen av den kontrollerade miljö som är avsedd för cannabisbearbetning ger GMP inte något helt entydigt svar. Bilaga 7 anger huvudsakligen att särskilda åtgärder ska införas för att förhindra korskontaminering.

Kapitel 1 i den nya Bilaga 1 anger dessutom att dess principer och riktlinjer – bland annat strategin för kontaminationskontroll, anläggningarnas utformning, klassificering av renrum, kvalificering, validering, miljöövervakning och personalens klädsel – även kan användas som referens vid tillverkning av vissa icke-sterila produkter när kontroll och minskning av mikrobiell kontaminering bedöms vara viktigt.

Vi utgår därför från ISO 8 som en lägsta försiktighetsnivå för att hantera produktens specifika egenskaper. Men varför inte välja en annan klassificering?

Flera särskilda aspekter måste beaktas:

• Det rör sig om en ”enproduktsproduktion”, men de ibland mycket långa processtiderna – torkning och härdning – kan innebära att olika batcher samtidigt befinner sig i samma produktionsområde.
• Till skillnad från annan läkemedelsproduktion beror risken för korskontaminering här inte på blandning av olika aktiva substanser, även när flera genetiska varianter bearbetas.
• Den främsta risken är biologisk – mögel, bakterier etc. – och kan härröra från själva produkten eller från externa agens. Denna biologiska kontaminering kan vara synlig och detekterbar under de första GMP-stegen och vid kvalitetskontroller av batchen, eller förbli latent innan den utvecklas under de första torkningsdagarna, när miljöförhållandena fortfarande är gynnsamma för tillväxt av mögel och bakterier.
• Enligt vår analys är risken för korskontaminering särskilt hög i den våta processhallen och i torkrummet. För dessa områden rekommenderar vi en tryckdesign baserad på inneslutning, samt rigorösa rutiner för personlig skyddsutrustning och korrigerande åtgärder vid upptäckt av kontaminering.
• Det är viktigt att betona att produkten under processen förblir exponerad för rummets miljö under lång tid – ibland flera dagar – som då i praktiken fungerar som en behållare. Rutinerna för rengöring och desinfektion måste därför vara särskilt rigorösa. Här återkommer vi till principerna i Bilaga 1, med behovet av att utveckla en exakt och anpassad CCS (Contamination Control Strategy): under en stor del av processen, fram till förpackningen, utgör rummet, dess miljö och operatörerna i viss mening en del av produktens inneslutningssystem.

Definition av batch

GMP hänvisar systematiskt till tillverkningsbatchen, det vill säga en bestämd mängd produkt som framställs under identiska förhållanden och enligt samma process för att säkerställa enhetlighet.

Detta begrepp är särskilt komplext när det gäller medicinsk cannabis. När GACP har säkerställt högsta möjliga grad av enhetlighet med hänsyn till de tillgängliga odlingsanläggningarna måste GMP-processen bevara denna enhetlighet:

• Processerna är långa – en batch kan kräva mellan ett och två arbetsskift – och produkten förblir exponerad för en miljö som den är känslig för. Denna miljö måste vara lämplig och kontrollerad för att säkerställa att den första och sista produkten som bearbetas har samma egenskaper.
• Under torkningen utgör en stor mängd produkt ett ”levande” material som fortsätter att utvecklas under flera dagar. Anläggningarna måste därför utformas optimalt och valideras korrekt: temperatur- och luftfuktighetskartläggning, torkrecept, lastningsprocedurer etc.
• Många arbetsmoment kräver mänsklig inblandning. Detta gäller särskilt vissa steg, såsom manuell trimming, samt fastställandet av härdningens varaktighet och förhållanden, där vissa beslut kan vara subjektiva.
• Slutligen kan storleken på varje batch variera avsevärt efter en process på mer än 100 dagar, från erhållandet av sticklingarna till den färdiga produkten. Avstämningen mellan antalet plantor, kasserade plantor, avfall och den slutliga mängden produkt är särskilt komplex och kritisk med tanke på produktens status som narkotiskt preparat.

Cannabisblommor avsedda för produktion av medicinska cannabisextrakt

I detta fall befinner vi oss i den första och andra kategorin i tabell 1 om tillämpningen av GMP-riktlinjerna.

Enligt vår erfarenhet ska extraktionen genomföras i en GMP-miljö när en produkt endast genomgår extraktion. Om extraktionen däremot följs av destillation eller rening skulle extraktionen kunna genomföras i en icke-GMP-miljö, under förutsättning att de efterföljande stegen obligatoriskt utförs i en GMP-miljö.

Ju högre reningsgrad som eftersträvas, desto större kan variationen i råmaterialet – blomman – vara, även om detta kommer att ha en betydande inverkan på processens utbyte och därmed på kostnaderna.

Denna variation i blommornas egenskaper kan göra det möjligt att använda en mindre specialiserad odlingsinfrastruktur, men den befriar på inget sätt från ett strikt iakttagande av GACP: ett vegetabiliskt råmaterial som inte uppfyller specifikationerna kan inte uppfylla kraven i GMP-processen.

För full spectrum-extrakt som erhålls genom en första extraktion, där förekomsten av andra cannabinoider eller terpener eftersträvas, används mycket specifika genetiska varianter som till och med kan vara kopplade till beskrivningen av den färdiga produkten.

Kvaliteten på den cannabisblomma som används som råmaterial är då avgörande – den spelar en roll som kan jämföras med en reaktor vid tillverkning av kemiska API:er. För att uppnå denna kvalitet på ”GMP-blomma avsedd för extraktion” är det nödvändigt att den läkemedelsansvarige deltar i definitionen av produktionsprocessen.

4. Slutsatser

Att fastställa hur GMP-kraven ska tillämpas på produktion av medicinsk cannabis kräver framför allt djupgående kunskap om produkten och dess tillverkningsprocess. En del av svaren måste sökas i den nya Bilaga 1, vilket också innebär att en CCS baserad på en vetenskaplig riskanalys måste utvecklas.

Denna GMP-strategi för produktionsprocessen för medicinsk cannabis – certifierad av AEMPS – gör det inte bara möjligt att säkerställa produkternas kvalitet och stabilitet, utan utgör också ett viktigt steg för att cannabis fullt ut ska betraktas som ett läkemedel och distansera sig från de negativa föreställningar som fortfarande kan finnas kring produkten i samhället.

5. Referenser

• Regler för god tillverkningssed för läkemedel: direktiv 2003/94/EG; kommissionens direktiv (EU) 2017/1572 för humanläkemedel, särskilt bilaga 7 och bilaga 1.
• ICH Q9: Quality Risk Management, 2005.
• ICH Q7A: GMP Active Pharmaceutical Ingredients.
• ICH Q10: Pharmaceutical Quality System.
• Pharmacopoea Helvetica 11.3 Ed-fr_2019: Flor de cannabis, CH211-S-263.
• Analytical Monograph Cannabis Flos – OMC / Farmalyse BV V7, 28 november 2014.
• Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – Bekanntmachung zum Deutschen Arzneibuch 2018, 9 april 2018.
• PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.