Particolarità delle GMP nella progettazione degli impianti per la produzione di Cannabis Medicinale

1. Introduzione

Le Buone Pratiche di Fabbricazione (BPF, GMP in inglese) non sono norme e linee guida, come possono esserlo le ISO, ma sono Direttive europee (2003/94/CE), recepite nell’ordinamento giuridico spagnolo attraverso il Real Decreto 2183/2004.

Nell’introduzione e nelle conclusioni, che sono obbligatorie.

Il loro carattere di “direttive” lascia un certo margine di interpretazione, che si riduce giorno dopo giorno grazie ai risultati delle ispezioni, alle deviazioni ufficiali e alla letteratura di settore. Negli Stati Uniti, le cGMP (c=current) contribuiscono a ridurre questo margine di interpretazione.

Per “legge” siamo obbligati a garantire la fabbricazione di prodotti “sicuri, di qualità ed efficaci”.

Le diverse normative relative alle GMP offrono linee guida per ridurre questo margine di interpretazione. Ciò ci permette di implementare queste corrette pratiche nella progettazione e nella gestione degli impianti. L’obiettivo rimane lo stesso: garantire un buon risultato nella produzione di un medicinale sicuro, efficace, affidabile e stabile per il periodo di tempo stabilito.

È importante ricordare che una norma non è obbligatoria fino a quando non viene resa tale da un decreto legge. È quindi importante sottolineare che le BPF fanno riferimento alle ICH e alla ISO 14644. Queste norme complementari o obbligatorie sono state sviluppate per definire con maggiore precisione i processi e le attività “sensibili”.

La grande varietà di processi di produzione dei prodotti farmaceutici ha portato alla creazione di questi standard, per cui, salvo i casi innovativi, i percorsi da seguire risultano piuttosto chiari.

Tuttavia, non offrono risposte definitive e concrete per ogni singolo caso, cosa impossibile considerando l’infinità di prodotti esistenti, ma lasciano al produttore la responsabilità finale di giustificare le soluzioni implementate per garantire la conformità alle BPF.

Da qui nasce uno degli strumenti più discussi e supportati dalla letteratura: “l’analisi dei rischi” (generalmente relativa a un processo), che orienta in ogni caso sulle azioni preventive (progettazione, procedure), organizzative e operative da implementare.

In questo articolo analizziamo alcune peculiarità dell’applicazione della normativa relativa alla cannabis medicinale, nonché la grande importanza dell’implementazione delle norme GACP (Buone Pratiche Agricole e di Raccolta).

2. Cannabis medicinale

La cannabis rappresenta un caso particolare nell’ambito delle consuete pratiche di produzione dei medicinali per i seguenti motivi:

• Sebbene esistano molti medicinali, API e integratori di origine vegetale, questi arrivano al consumatore finale/paziente sotto forma di estratti.

• Nessun altro prodotto, come la cannabis, può arrivare al paziente, oltre che nei formati convenzionali, anche nella sua forma originaria di fiore (tralasciando le preparazioni magistrali a base di piante, progressivamente scomparse dalla farmacopea e che non rientrano nella definizione di medicinali con effetto terapeutico).

• La cannabis è un API molto potente, con molteplici combinazioni di componenti (cannabinoidi, terpeni) e molteplici applicazioni terapeutiche, alcune delle quali con effetti collaterali o psicotropi (con le relative implicazioni in termini di sicurezza).

• Le principali caratteristiche della cannabis come API sono determinate dalla genetica, ma durante la crescita della pianta la sua potenza (concentrazione) può cambiare significativamente.

• La cannabis ha introdotto un nuovo profilo professionale, estraneo al settore produttivo farmaceutico, il che ha comportato discrepanze nell’applicazione della normativa GMP a questo processo.

3. Applicazione della normativa GMP

Analizziamo alcune peculiarità dell’applicazione delle norme GMP nella produzione di cannabis, sulla base della nostra esperienza e delle nostre analisi dei rischi relativi al prodotto e al processo della cannabis.

Fiore di cannabis “uso diretto” come medicinale

Secondo la tabella 1 relativa all’applicazione della guida GMP alla produzione di sostanze attive di origine vegetale, ci troveremmo nella terza riga:

Seguendo le indicazioni della tabella, le norme GMP iniziano ad applicarsi al momento della lavorazione fisica e del confezionamento, compresi l’essiccazione e la rifinitura (ultime fasi di trasformazione prima della dispensazione ai pazienti).

Poiché le norme GMP si applicano solo alle fasi finali della lavorazione, assume particolare importanza l’applicazione delle norme GACP durante le fasi di coltivazione, per i seguenti aspetti:

• I diversi principi attivi si formano in un ambiente non controllato (secondo i criteri farmaceutici) per più di 10 settimane; ci troviamo quindi di fronte a un caso atipico. Se facciamo un parallelo con la formulazione di un API, le GMP si applicano dal momento in cui compare la molecola attiva. In questo caso, invece, la molecola attiva compare e si forma molto prima di entrare nell’ambito dei requisiti GMP.

• Le condizioni ambientali (temperatura, umidità e luce), così come i processi e le strategie di coltivazione (densità, irrigazione, fertilizzanti, ecc.), influenzano significativamente la composizione dei diversi API e la resa del raccolto.

• La perdita di controllo di uno qualsiasi dei parametri precedenti può compromettere completamente il prodotto. Considerando che le GMP non sono obbligatorie in questa fase, l’applicazione delle GACP assume ancora maggiore importanza.

• La valutazione dei fornitori, la formazione del personale e lo stato degli impianti richiedono procedure molto rigorose, anche se non si tratta di GMP.

È indispensabile controllare i diversi parametri che caratterizzano la fase di coltivazione per garantire la qualità, la stabilità e la resa della coltura.

Allo stesso modo, mantenere sotto controllo i parametri sopra indicati comporta maggiori investimenti e costi operativi, per cui è necessario trovare un equilibrio.

Fiore di cannabis “uso diretto” come medicinale

Nel definire la classificazione dell’ambiente controllato per la lavorazione della cannabis, torniamo alle GMP e ci troviamo nuovamente senza una risposta chiara. Nell’Allegato 7 viene semplicemente indicata l’implementazione di misure specifiche per evitare la contaminazione crociata.

Nel Capitolo 1 del nuovo Allegato 1, e nei suoi “principi e orientamenti”, come la strategia di controllo della contaminazione, la progettazione degli impianti, la classificazione delle camere bianche, la qualificazione, la convalida, il monitoraggio e l’abbigliamento del personale, si possono trovare indicazioni utili anche per la produzione di altri prodotti che non sono destinati a essere sterili, come alcuni liquidi, creme, unguenti e intermedi biologici a bassa carica microbica, nei quali il controllo e la riduzione della contaminazione microbica sono considerati importanti.

Optiamo quindi per ISO 8 come precauzione minima per rispondere alle caratteristiche di questo prodotto. Ma perché non un’altra classificazione?

Vediamo alcune peculiarità:

• Si tratta di una produzione “monoprodotto”, ma nella quale, a causa di alcuni tempi di processo prolungati (essiccazione, stagionatura), diversi lotti possono coincidere nello spazio di produzione.

• A differenza di altri prodotti farmaceutici, in questo caso il rischio di contaminazione crociata non deriva dalla miscelazione di principi attivi, anche quando vengono lavorate diverse genetiche.

• Il rischio maggiore è quello biologico (funghi, batteri, ecc.), sia proveniente dal prodotto stesso sia da agenti esterni. Questa contaminazione biologica può essere evidente e rilevabile nelle prime fasi GMP e nei controlli di qualità del lotto, oppure rimanere latente e svilupparsi nei primi giorni della fase di essiccazione, quando le condizioni ambientali sono ancora favorevoli alla proliferazione di funghi e batteri.

• Secondo la nostra analisi, il maggiore rischio di contaminazione crociata si verifica nella sala di lavorazione umida e nella sala di essiccazione. Per queste sale consigliamo una progettazione delle pressioni in contenimento e procedure rigorose per quanto riguarda i DPI e le azioni correttive in caso di rilevamento di contaminazioni.

• È importante sottolineare che durante il processo il prodotto rimane per molto tempo (anche per giorni) esposto all’ambiente della sala, che funge da contenitore. Per questo motivo, le procedure di pulizia e disinfezione delle sale devono essere esaustive. Torniamo quindi all’Allegato 1, con l’obbligo di sviluppare una CCS, “Contamination Control Strategy”, dettagliata e adattata a questa peculiarità: per la maggior parte del tempo, la sala, l’ambiente e gli operatori che vi lavorano costituiscono di fatto il contenitore, fino alla fase di confezionamento.

Definizione di lotto

Nelle GMP si fa sempre riferimento al lotto di produzione, ovvero a una quantità definita di prodotto ottenuta nelle stesse condizioni e mediante lo stesso processo, al fine di garantirne l’uniformità. Questo comporta una notevole complessità nel caso della cannabis medicinale. Una volta che l’applicazione delle GACP garantisce il massimo livello di uniformità possibile, in base alle caratteristiche degli impianti di coltivazione disponibili, il processo GMP assicura il mantenimento di tale uniformità:

• I processi sono lenti (un lotto può richiedere da uno a due turni di lavoro) e il prodotto è esposto a un ambiente al quale è sensibile. Questo ambiente deve essere adeguato e controllato per garantire che il primo e l’ultimo prodotto lavorato presentino le stesse caratteristiche.

• Nel caso dell’essiccazione, si gestisce un grande volume di prodotto che è un materiale “vivo” e che evolve nel corso di diversi giorni. Gli impianti devono avere una progettazione ottimale ed essere adeguatamente qualificati (mappatura di temperature e umidità, ricette di essiccazione, procedure di riempimento, ecc.).

• Molti processi richiedono l’intervento umano. Pensiamo alle diverse fasi, ad esempio la rifinitura manuale o il tempo e le condizioni di stagionatura, dove le decisioni possono essere soggettive.

• Infine, la dimensione di ogni lotto, dopo il lungo processo di oltre 100 giorni dalla produzione delle talee fino al prodotto finale, può variare notevolmente. La riconciliazione tra il numero di piante, gli scarti, i rifiuti e il prodotto finale ottenuto è molto complessa e critica, trattandosi di una sostanza stupefacente.

Fiore per estratti di cannabis medicinale

A questo punto ci troveremmo nella prima e nella seconda riga della precedente tabella 1 (applicazione della guida GMP).

Secondo la nostra esperienza, nel caso di un prodotto per il quale venga effettuata esclusivamente un’estrazione, questa deve essere eseguita in un ambiente GMP. Al contrario, se viene effettuata un’estrazione seguita da una distillazione o purificazione, l’estrazione potrebbe essere realizzata in un ambiente NON GMP, purché le fasi successive avvengano necessariamente in ambiente GMP.

Quanto più purificato è il prodotto da ottenere, maggiore può essere la variabilità del materiale di partenza (fiore), anche se ciò avrà un impatto significativo sulla resa (costi) del nostro processo. Questa variabilità nelle caratteristiche dei fiori consentirebbe di disporre di un’infrastruttura di coltivazione meno specializzata, ma non esonera dal rigoroso rispetto delle norme GACP, poiché una materia prima vegetale fuori dai parametri non consente di rispettare gli standard del processo GMP.

Per le estrazioni full spectrum (prima estrazione), nelle quali viene valutata la presenza di altri cannabinoidi o terpeni, si parte da genetiche molto specifiche che possono essere associate persino alla descrizione del prodotto finale. La qualità del fiore di partenza è fondamentale (corrisponderebbe alla funzione di un reattore per gli API chimici). Per questa qualità di “fiore GMP per estrazione” è necessario che il responsabile del farmaco partecipi alla definizione del processo di ottenimento.

4. Conclusioni

È evidente che fare chiarezza sull’applicazione della normativa GMP alla produzione di cannabis medicinale, per questo particolare tipo di medicinale, richiede una conoscenza dettagliata del prodotto e del processo. È necessario ricercare parte delle risposte nel nuovo Allegato 1 e sviluppare una CCS basata su un’analisi scientifica dei rischi.

Questo approccio delle GMP al processo produttivo della cannabis medicinale (certificato dall’AEMPS), oltre ad assicurare la qualità e la stabilità dei prodotti, rappresenta il passaggio fondamentale e obbligatorio per considerare la cannabis come medicinale e contribuirà ad allontanarla dalle percezioni negative da parte della società.

5. Bibliografia

Norme di Buona Fabbricazione dei Medicinali: Direttiva 2003/94/CE, (Commission Directive (EU) 2017/1572 for medicinal products for human use – in particolare Allegato 7, Allegato 1)

ICH Q9: Quality Risk Management_2005

ICH Q7A: GMP Active Pharmaceutical Ingredients

ICH Q10: Pharmaceutical Quality System

Pharmacopoea Helvetica 11.3 Ed-fr_2019: Cannabis flos, CH211-S-263

Analytical Monograph Cannabis Flos – OMC / Farmalyse BV V7, Nov 28.2014

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bekanntmachung zum Deutschen Arzneibuch 2018, del 9 aprile 2018

PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.