Wie sich Annex 1 der GMP auf Schleusen und Materialtransfersysteme in Reinräumen auswirkt
Einleitung
Das Hauptziel eines Reinraums oder Reinbereichs besteht darin, Arbeitsabläufe und Prozesse von der Außenumgebung abzuschirmen, da diese als unkontrolliert und potenziell stark kontaminierend gilt. Die Art der jeweiligen Tätigkeiten und Prozesse erfordert jedoch einen regelmäßigen Austausch mit der Außenwelt, sowohl für das Einbringen von Rohstoffen und Materialien in den Reinraum als auch für das Ausschleusen von Fertigprodukten und Abfällen.
Diese kontinuierlichen Schnittstellen zur Außenumgebung oder zu Bereichen mit einer niedrigeren Reinheitsklasse innerhalb des Reinbereichs stellen eine der wesentlichen Kontaminationsquellen dar und müssen daher bereits bei der Planung berücksichtigt werden.
Annex 1 der GMP definiert eine Schleuse (Airlock) als einen geschlossenen Raum mit gegeneinander verriegelten Türen, der eine physische Trennung gewährleistet und die Druckverhältnisse zwischen angrenzenden Räumen aufrechterhält, die in der Regel unterschiedliche Reinheitsklassen aufweisen. Die Schleuse soll verhindern, dass Partikel und Mikroorganismen aus einem weniger kontrollierten Bereich eingebracht werden. Daher ist bei jedem Wechsel zwischen GMP-Reinheitsklassen eine entsprechende Schleuse erforderlich.
Annex 1 definiert außerdem die Durchreiche (Pass-through Hatch) als eine mit einer Schleuse vergleichbare Einrichtung, die jedoch in der Regel deutlich kleiner dimensioniert ist.
Grundsätzlich wird unter einer Schleuse beziehungsweise einem Airlock ein Raum verstanden, dessen Innenabmessungen und Zugänge es einer Person ermöglichen, ihn zu betreten. Eine Materialdurchreiche (Pass-through Hatch) ist dagegen eine kleinere Transfereinrichtung, deren Innenvolumen und Türabmessungen den Zutritt einer Person physisch verhindern.
In der Regel müssen Materialschleusen von Personalschleusen getrennt sein. Ist eine solche physische Trennung nicht möglich, muss dies entsprechend begründet werden und es müssen Verfahren implementiert werden, die eine Kontamination verhindern. Dabei sind insbesondere die beiden Nutzungsarten, Personal- und Materialtransfer, zeitlich voneinander zu trennen. Zudem müssen Reinigung und Dekontamination der Schleuse vor jedem Nutzungswechsel sichergestellt werden.
Unabhängig von ihrer Größe müssen Schleusen aktiv mit gefilterter Luft versorgt werden, deren Qualität der aufrechtzuerhaltenden Reinheitsklasse entspricht. Luft aus einem anderen Raum gilt selbst dann, wenn dieser klassifiziert ist, nicht als ausreichend, sofern sie vor dem Einbringen in die Schleuse nicht gefiltert wurde.
Im Ruhezustand muss eine Schleuse dieselbe Reinheitsklasse aufweisen wie der Raum, zu dem sie Zugang gewährt. Jede Schleuse benötigt daher eine gefilterte Luftzufuhr, mit der die erforderliche Klassifizierung erreicht werden kann. Selbst eine Materialdurchreiche, die mit einem Raum der Klasse D verbunden ist, muss im Ruhezustand die Klasse D erfüllen und entsprechend mit gefilterter Luft versorgt werden.
Die Türverriegelung (Interlock) ist eine elektromechanische oder elektromagnetische Vorrichtung, die das Öffnen einer Tür physisch verhindert, solange die gegenüberliegende Tür geöffnet ist. Die Türen von Schleusen und Materialdurchreichen, die Zugang zu Bereichen der Klassen A oder B bieten, müssen mit einem Verriegelungssystem ausgestattet sein, das ein gleichzeitiges Öffnen physisch verhindert.
Für die Klassen C und D kann dagegen eine Türöffnungskontrolle über ein optisches Signal, beispielsweise eine Signalleuchte, oder über ein akustisches Signal beziehungsweise einen Alarm eingesetzt werden.
Falls erforderlich, kann außerdem eine Verzögerungszeit vor der Freigabe der Zugangstür festgelegt werden. Dadurch wird sichergestellt, dass die erforderlichen Reinheitsbedingungen innerhalb der Schleuse wiederhergestellt sind, bevor die Tür zum Raum mit der höheren Reinheitsklasse geöffnet werden kann.
Schleusen
Materialschleusen
Die Hauptfunktion einer Schleuse besteht darin, den Raum zu schützen, zu dem sie Zugang gewährt. Das erforderliche Schutzniveau muss daher der Reinheitsklasse dieses Raumes entsprechen.
Im Gegensatz zu Umkleide- beziehungsweise Personalschleusen müssen Materialschleusen nicht zwingend einer stufenweisen Abfolge von Reinheitsklassen folgen. Eine Materialschleuse kann einen nicht klassifizierten Bereich direkt und in nur einem Schritt mit einem klassifizierten Bereich verbinden, sofern durch ein Doppeltürsystem und geeignete Maßnahmen ein ausreichender Schutz gewährleistet wird, beispielsweise durch ultrafiltrierte Luft, chemische Dekontamination oder eine unidirektionale Luftströmung.
Materialschleusen zu Bereichen der Klassen A oder B
Der A/B-Bereich stellt den kritischsten Bereich eines aseptischen Prozesses dar. Die Grenzwerte für lebensfähige Partikel beziehungsweise vermehrungsfähige Mikroorganismen sind hier besonders streng: 0 KBE (koloniebildende Einheiten) in Klasse A sowie 10 KBE in der Luft beziehungsweise 5 KBE auf Sedimentationsplatten in Klasse B.
Der Materialtransfer in Bereiche der Klassen A/B gehört daher zu den kritischsten Vorgängen innerhalb eines aseptischen Prozesses und kann die mikrobiologische Klassifizierung dieser Bereiche beeinträchtigen.
Um das Kontaminationsrisiko zu reduzieren, sollten Materialschleusen zu A/B-Bereichen vorzugsweise unidirektional ausgelegt sein, also ausschließlich in eine Richtung genutzt werden: entweder zum Einschleusen oder zum Ausschleusen.
Materialien, die in Bereiche der Klassen A oder B eingebracht werden, müssen sterilisiert werden. Dies kann in Dampfautoklaven oder in Heißluftsterilisatoren zur Depyrogenisierung erfolgen. Ist eine Sterilisation nicht möglich, weil die Materialien durch Hitze beschädigt werden könnten, muss eine alternative Methode eingesetzt werden, die ein vergleichbares Maß an Kontaminationskontrolle gewährleistet.
Hierfür kann beispielsweise eine Doppeltürschleuse mit einem chemischen Desinfektionssystem zur Reduzierung der Keimbelastung eingesetzt werden.
Können die Materialien während des Einschleusprozesses nicht mittels Autoklav oder Heißluftsterilisation sterilisiert werden, müssen sie bereits steril und durch eine doppelte oder dreifache hermetische Verpackung geschützt angeliefert werden. In diesem Fall muss die Schleuse eine biologische Dekontamination der äußeren Verpackungsoberfläche ermöglichen.
Die Anzahl der Verpackungsschichten muss mindestens der Anzahl der Reinheitsklassenübergänge entsprechen, die das Material durchlaufen muss. Der abschließende Transfer in den A/B-Bereich muss mittels chemischer Dekontamination oder eines in der Regel automatisierten Verfahrens erfolgen, bei dem die äußere Verpackung entfernt wird, ohne die sterile Innenverpackung zu kontaminieren. Die Dekontamination beziehungsweise Sterilität des Transferprozesses muss validiert werden.
Beim Ausschleusen von Materialien aus Bereichen der Klassen A oder B ist kein Dekontaminationsprozess erforderlich. Es muss jedoch sichergestellt werden, dass die Schleusenkammer nach dem Ausschleusvorgang wieder die Reinheitsklasse B erreicht.
Wird dieselbe Materialschleuse sowohl zum Ein- als auch zum Ausschleusen verwendet, müssen beide Vorgänge zeitlich voneinander getrennt werden. Zusätzlich sind Dekontaminationsmaßnahmen erforderlich, um den Schutz des A/B-Bereichs jederzeit sicherzustellen, insbesondere vor dem erneuten Einschleusen steriler Materialien.
Daher müssen automatische oder manuelle Reinigungs- und Dekontaminationsverfahren für die Schleusenkammer definiert und validiert und nach einem Ausschleusvorgang vor der nächsten Nutzung zum Einschleusen durchgeführt werden.
Materialschleusen müssen keine stufenweise Abfolge von Reinheitsklassen aufweisen. Eine Schleuse kann daher einen A/B-Bereich direkt mit einem Bereich der Klasse D oder sogar mit einem nicht klassifizierten Bereich verbinden, sofern dem jeweiligen Risikoniveau entsprechende Reinigungs- und Dekontaminationsverfahren definiert und validiert wurden.
Materialschleusen zu Bereichen der Klassen C und D
Auch der Materialzugang zu Bereichen der Klassen C und D muss über Schleusen erfolgen, deren Eigenschaften auf Grundlage einer Risikobewertung des zu schützenden Bereichs festgelegt werden.
Die Anforderungen sind weniger streng als bei Schleusen zu A/B-Bereichen. Sie müssen jedoch mindestens über ein System zur Signalisierung des Türöffnungszustands sowie über eine aktive Versorgung mit gefilterter Luft verfügen.
Weitere Verfahren, beispielsweise eine automatische oder manuelle Desinfektion, können abhängig von der Risikobewertung und der Kontaminationskontrollstrategie (CCS – Contamination Control Strategy) integriert werden.
Schleuse / Airlock
Diese Art von Schleuse ist an das HVAC-System angeschlossen und kann dadurch sowohl eine definierte GMP-Reinheitsklasse als auch eine entsprechende Druckdifferenz aufrechterhalten. Somit ist sie in der Lage, innerhalb der Schleuse eine bestimmte Reinheitsklasse sicherzustellen.
Das Öffnen der Tür auf der „unreinen“ Seite beeinflusst jedoch die Klassifizierung der Schleuse. Daher empfiehlt sich ein System, das sicherstellt, dass die spezifizierte Reinheitsklasse innerhalb der Schleuse wiederhergestellt wurde, bevor die Tür auf der „reinen“ Seite geöffnet werden kann.
Dies kann erreicht werden, indem das Verriegelungssystem durch eine Zeitverzögerung ergänzt wird, die die Türfreigabe so lange verzögert, bis die erforderliche Reinheitsklasse wiederhergestellt ist. Ein im Rahmen der Validierung durchgeführter Recovery Test ermöglicht es, die dafür erforderliche Zeitspanne zu bestimmen.
Ein weiterer zu berücksichtigender Aspekt ist die Möglichkeit, dass Personal die Schleuse betritt. Grundsätzlich sollten Materialschleusen nicht für den Personenzugang genutzt werden.
Der wesentliche Unterschied zwischen einer Personalschleuse und einer Materialschleuse liegt neben ihrer jeweiligen Funktion in ihrer Konfiguration. Eine Personalschleuse umfasst mehrere aufeinanderfolgende Stufen entsprechend den aufeinanderfolgenden Reinheitsklassen (D–C–B), da sich das Personal selbst von einer Stufe zur nächsten bewegt.
Eine Materialschleuse besteht dagegen nur aus einer Stufe, da die Materialien von Personen weitergereicht werden müssen, die nicht mehrere Reinheitsklassen nacheinander durchqueren können, ohne den jeweils erforderlichen Bekleidungswechsel vorzunehmen.
Der allgemeine Materialtransfer durch eine Schleuse erfordert daher zwei Personen, die sich jeweils an einem Ende der Schleuse befinden. Die erste Person bringt das Material von der Seite mit der niedrigeren Reinheitsklasse, der „unreinen“ Seite, ein und greift dabei so wenig wie möglich in den Schleusenraum hinein.
Anschließend übernimmt eine zweite Person das Material von der Seite mit der höheren Reinheitsklasse, der „reinen“ Seite, wobei auch sie möglichst wenig in die Schleuse hineinreicht. Durch die Türverriegelung wird verhindert, dass sich beide Personen gleichzeitig innerhalb der Schleuse befinden.
Dekontaminationsschleusen
In bestimmten Fällen reicht eine HEPA-Filtration der Luft innerhalb der Schleuse nicht aus. Dies gilt insbesondere beim Einbringen von Materialien in Bereiche der Klassen A/B, in denen eine Reduzierung der biologischen Belastung erforderlich ist.
Diese Reduzierung erfolgt in der Regel durch Begasung mit einem Desinfektionsmittel wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Glutaraldehyd.
[Abb. Hermetisch schließende Tür mit Rampe und Schleuse mit aufblasbarer Türdichtung.]
In diesem Fall muss die Schleuse mit einer Reihe zusätzlicher Komponenten ausgestattet werden, um eine wirksame und sichere Dekontamination zu ermöglichen:
- Hermetisch schließende Türen, die verhindern, dass die zur Begasung eingesetzten Mittel in angrenzende Bereiche gelangen, in denen sich Personal aufhält. Diese Türen sind in der Regel mit einer durch Druckluft aktivierten aufblasbaren Dichtung ausgestattet, die einen hermetischen Abschluss zum Boden ermöglicht, ohne dass eine Bodenschwelle erforderlich ist. Dadurch können Wagen oder rollbare Behälter problemlos in die Schleuse eingebracht werden. Werden keine Türen mit aufblasbarer Dichtung eingesetzt, sind sogenannte U-Boot-Türen erforderlich, die über eine Bodenschwelle verfügen, gegen die der untere Teil der Tür abdichtet. In diesem Fall muss zusätzlich eine manuell klappbare Rampe vorgesehen werden, damit Wagen oder rollbare Behälter die Schwelle passieren können.
- Lüftungssystem mit HEPA-Filtration, mit dem das Dekontaminationsmittel vor dem Öffnen der Tür auf der Entladeseite aus der Schleuse entfernt werden kann, um das Personal zu schützen.
Schleusensysteme
Materialdurchreiche
Auch als Pass-through bezeichnet. Dabei handelt es sich um die einfachste Form eines Transfersystems. Seine Funktionsweise basiert auf zwei oder mehr Türen, die entweder gegeneinander verriegelt sind oder über ein Signalsystem verfügen, das nur ein wechselseitiges Öffnen zulässt. Eine aktive Luftaufbereitung im Inneren ist nicht vorhanden.
Diese Art von Durchreiche ist gemäß Annex 1 der GMP für den Materialtransfer in klassifizierte Räume nicht zulässig, da sie über kein aktives System zur Aufbereitung der Innenluft verfügt. Eine solche aktive Luftaufbereitung ist eine wesentliche Anforderung von Annex 1 für alle Schleusen, die mit GMP-klassifizierten Bereichen der Klassen A bis D verbunden sind.
Dynamische Schleusen
Um die Anforderungen von Annex 1 der GMP zu erfüllen, müssen Schleusen mit ultrafiltrierter Luft durchströmt werden. Solche Systeme werden üblicherweise als dynamische Schleusen bezeichnet und können unterschiedlich konfiguriert werden.
Dynamische Schleuse mit Anschluss an das HVAC-System
Im Wesentlichen handelt es sich dabei um einen Reinraum im Kleinformat. Die Schleuse verfügt über einen Schwebstofffilter, der im oberen Bereich der Kammer installiert und an das Zuluftnetz des HVAC-Systems angeschlossen ist. Im unteren Bereich beziehungsweise im Boden befindet sich ein Abluft- oder Rückluftgitter, das an das Rückluftnetz des HVAC-Systems angeschlossen ist.
Die Schleuse wird kontinuierlich wie ein zusätzlicher, in das HVAC-System integrierter Raum betrieben. Bei dieser Art von Schleuse kann weder eine automatische noch eine manuelle Dekontamination durchgeführt werden, da das zur Begasung eingesetzte Mittel über das HVAC-System in die anderen Räume gelangen würde.
Schleuse mit HEPA-Umluft im geschlossenen Kreislauf
Auch hierbei handelt es sich im Wesentlichen um einen Reinraum im Kleinformat. Die Schleuse verfügt über einen Schwebstofffilter, der im oberen Bereich der Kammer installiert und an das Zuluftnetz des HVAC-Systems angeschlossen ist. Im unteren Bereich beziehungsweise im Boden befindet sich ein Rückluftgitter, das an das Rückluftnetz des HVAC-Systems angeschlossen ist.
Die Schleuse wird kontinuierlich wie ein zusätzlicher Raum des HVAC-Systems betrieben. Bei dieser Art von Schleuse kann weder eine automatische noch eine manuelle Dekontamination durchgeführt werden, da das zur Begasung eingesetzte Mittel über das HVAC-System in die anderen Räume gelangen würde.
Schleuse mit HEPA-Umluft im offenen Kreislauf
Das Lüftungssystem der Schleuse entnimmt die Luft aus einem der angrenzenden Räume, in der Regel aus dem „unreinen“ Bereich, führt sie durch einen HEPA-Filter und leitet sie anschließend über ein im unteren Bereich angeordnetes Luftgitter wieder in denselben Raum zurück.
Mit diesem System kann die erforderliche Reinheitsklasse innerhalb der Kammer erreicht und die Schleuse gegenüber dem „unreinen“ Raum auf einem höheren Druckniveau gehalten werden. Allerdings besteht über das Luftauslassgitter eine offene Verbindung zwischen der Schleusenkammer und dem „unreinen“ Raum.
Beim Öffnen der Tür auf der „reinen“ Seite entsteht über die Kammer und das Luftauslassgitter eine direkte Verbindung zwischen dem „reinen“ und dem „unreinen“ Bereich, selbst wenn die Tür auf der „unreinen“ Seite geschlossen und verriegelt bleibt.
Solange das Lüftungssystem kontinuierlich in Betrieb ist, verhindert die Strömung der gefilterten Luft, dass Kontaminationen vom „unreinen“ in den „reinen“ Bereich gelangen. Bei einem Ausfall oder Abschalten des Lüftungssystems besteht hingegen ein potenzielles Kontaminationsrisiko.
Geschlossene Umluft mit zusätzlicher Luftzufuhr
In bestimmten Fällen wird das Umluftsystem durch eine kleine zusätzliche Luftzufuhr aus dem „unreinen“ Bereich ergänzt. Diese wird vor dem HEPA-Filter angeordnet und trägt dazu bei, einen Überdruck in der Schleusenkammer aufrechtzuerhalten.
Die Situation entspricht weitgehend der vorherigen Konfiguration: Solange das System in Betrieb ist, verhindern die Druckverhältnisse und die Luftströmung, dass Kontaminationen vom „unreinen“ in den „reinen“ Bereich gelangen. Wird das Lüftungssystem jedoch abgeschaltet, besteht ein potenzielles Kontaminationsrisiko.
Unabhängige Lüftung ohne Umluftbetrieb
Bei dieser Konfiguration arbeitet das Lüftungssystem vollständig unabhängig von den angrenzenden Räumen. Es saugt Luft aus einem Technikbereich über einen Vorfilter an und führt sie anschließend mithilfe eines Ventilators und eines HEPA-Filters in die Kammer ein. Danach wird die Luft über einen weiteren HEPA-Filter und einen zweiten Ventilator aus der Kammer abgesaugt und nach außen abgeführt.
Durch die Regelung der Ventilatordrehzahlen lässt sich der Druck innerhalb der Kammer so ausbalancieren, dass ein definierter Druckwert aufrechterhalten wird. Theoretisch wäre ein HEPA-Filter auf der Abluftseite nicht zwingend erforderlich. Seine Installation wird jedoch dringend empfohlen, um zu verhindern, dass bei stillstehenden Ventilatoren Verunreinigungen von außen über den Abluftkanal und das Abluftgitter in die Kammer gelangen.
Bei einem unabhängigen Lüftungssystem können die Ventilatoren ausgeschaltet bleiben, solange die Schleuse nicht genutzt wird, und nur während der Transfervorgänge in Betrieb genommen werden.
Dieses System ermöglicht es außerdem, beim Öffnen der Tür auf der „unreinen“ Seite den Abluftventilator ausgeschaltet zu lassen. Dadurch wird die gesamte in die Kammer eingebrachte gefilterte Luft in Richtung des „unreinen“ Bereichs geleitet und verhindert, dass kontaminierte Luft in die Kammer eindringt.
Ebenso bleibt beim Öffnen der Tür auf der „reinen“ Seite der Abluftventilator in Betrieb, um zu verhindern, dass die in der Kammer enthaltene Luft in den „reinen“ Bereich gelangt.
In jedem Fall benötigt diese Art von Schleuse, unabhängig vom gewählten Lüftungskonzept, ein über eine SPS (PLC) gesteuertes Automatisierungssystem, das die Wechselwirkungen zwischen Ventilatoren, Türverriegelungen, Zeitverzögerungen und weiteren Komponenten steuert. Das System sollte außerdem zwischen einem Einschleuszyklus in Richtung des „reinen“ Bereichs und einem Ausschleuszyklus in Richtung des „unreinen“ Bereichs unterscheiden können.
Dekontaminationsschleuse
Diese Art von Schleuse benötigt ein unabhängiges Lüftungssystem im offenen Kreislauf. Eine geschlossene Umluftführung ermöglicht nach Abschluss der Desinfektion keine ausreichende Abführung des Biozids. Geschlossene Systeme mit zusätzlicher Luftzufuhr könnten wiederum dazu führen, dass das vernebelte Biozid in Bereiche gelangt, in denen sich Personal aufhält. Die am besten geeignete Lösung ist daher eine unabhängige Lüftung im offenen Kreislauf mit HEPA-gefilterter Zu- und Abluft.
Eine weitere wesentliche Anforderung an diese Schleusen sind vollständig dicht schließende Türen, um zu verhindern, dass Biozid sowohl auf der „reinen“ als auch auf der „unreinen“ Seite in Bereiche austritt, in denen sich Personal aufhält. Die Dichtheit der Türen kann durch umlaufende Kompressionsdichtungen (statische Dichtungen) oder durch mit Druckluft beaufschlagte aufblasbare Dichtungen (dynamische Dichtungen) gewährleistet werden.
Typische Zyklen einer Dekontaminationsschleuse sind:
- Vorkonditionierung: Je nach eingesetztem Biozid kann eine vorherige Konditionierung der Kammer erforderlich sein, um Temperatur und Luftfeuchtigkeit auf die für eine optimale Wirksamkeit des Biozids erforderlichen Werte einzustellen.
- Injektion: In dieser Phase wird das Biozid über einen festgelegten Zeitraum eingebracht, bis die vorgegebene Konzentration erreicht ist.
- Einwirkzeit: Nach Abschluss der Injektion wird die Biozidkonzentration über einen definierten Zeitraum in der Kammer aufrechterhalten.
- Belüftung: Die Kammer wird mit ultrafiltrierter Luft gespült und belüftet, bis die Biozidkonzentration unter den festgelegten Sicherheitsgrenzwert abgesunken ist, um das Personal beim Entladen der Schleuse zu schützen. Bei Wasserstoffperoxid liegt dieser Grenzwert beispielsweise bei unter 1 ppm.
Ein SPS-Steuerungssystem (PLC) ist unverzichtbar, sowohl zur Steuerung des Ablaufs und der zeitlichen Abfolge der einzelnen Zyklusphasen als auch zur Umsetzung der erforderlichen Sicherheitsfunktionen. Dadurch werden Fehlfunktionen verhindert, beispielsweise der Start der Injektion bei geöffneter Tür, das Öffnen einer Tür während einer Zyklusphase oder Probleme im Zusammenhang mit Zyklusunterbrechungen und Not-Aus-Situationen.
Auch das Management von Zyklusunterbrechungen ist von entscheidender Bedeutung. Wird ein Zyklus nach der Injektion des Biozids unterbrochen, muss zwingend eine vollständige Belüftungsphase durchgeführt werden, bevor die Tür auf der „unreinen“ Seite geöffnet werden darf. Die Tür auf der „reinen“ Seite darf unter keinen Umständen geöffnet werden können, da der Dekontaminationsprozess nicht vollständig abgeschlossen wurde.
Personalschleusen
Personalschleusen ermöglichen dem Personal den erforderlichen Kleidungswechsel, sowohl beim Einschleusen als auch beim Ausschleusen. Diese Vorgänge, insbesondere das Ablegen der Kleidung, erzeugen eine erhebliche Menge an lebensfähigen Partikeln. Daher müssen besondere Maßnahmen getroffen werden, um das Kontaminationsrisiko zu minimieren.
Für den Ein- und Austritt von Personal in beziehungsweise aus Bereichen der Klasse B sollten getrennte Schleusen vorgesehen werden. Ist dies nicht möglich, muss die gewählte Vorgehensweise durch ein entsprechendes Verfahren begründet werden.
Die Klassifizierung der einzelnen Schleusenstufen muss schrittweise zu höheren Reinheitsklassen führen: von D nach C, von C nach B und anschließend von der letzten Schleusenstufe der Klasse B in den Raum der Klasse B.
Waschbecken zum Händewaschen dürfen ausschließlich in der ersten Schleusenstufe, also in Klasse D, installiert werden.
Zusammenfassung der Anforderungen von Annex 1 an Schleusen und Materialtransfersysteme
4.11 Der Transfer von Materialien, Ausrüstungen und Komponenten in Bereiche der Klassen A oder B muss nach einem unidirektionalen Verfahren erfolgen. Soweit möglich, sollten die Gegenstände sterilisiert und über beidseitig zugängliche Sterilisationsanlagen, beispielsweise einen doppeltürigen Autoklaven oder einen Depyrogenisierungsofen beziehungsweise -tunnel, in diese Bereiche eingebracht werden. Diese Anlagen müssen dicht in die Raumbegrenzung integriert sein.
Ist eine Sterilisation während des Transfers nicht möglich, muss ein Verfahren validiert und angewendet werden, das ein vergleichbares Maß an Kontaminationskontrolle gewährleistet. Hierzu können beispielsweise ein wirksames Desinfektionsverfahren während des Transfers, Rapid-Transfer-Systeme für Isolatoren oder, bei gasförmigen beziehungsweise flüssigen Produkten, bakterienrückhaltende Filter gehören.
Das Ausschleusen von Materialien, Abfällen, Umgebungsmonitoring-Proben oder anderen Gegenständen aus Bereichen der Klassen A und B muss über einen separaten unidirektionalen Prozess erfolgen. Ist dies nicht möglich, müssen Ein- und Ausschleusvorgänge gemäß einem definierten Verfahren zeitlich voneinander getrennt werden. Dabei sind geeignete Maßnahmen zu treffen, um eine mögliche Kontamination der einzuschleusenden Gegenstände zu verhindern.
4.12 Schleusen müssen so geplant und betrieben werden, dass eine physische Trennung gewährleistet und die mikrobiologische sowie partikuläre Kontamination zwischen den verschiedenen Bereichen auf ein Minimum reduziert wird. Sie dienen dem Materialtransfer und dem Personalverkehr zwischen unterschiedlichen Reinheitsklassen.
Soweit möglich, sollten Personalschleusen und Materialschleusen voneinander getrennt sein. Ist dies nicht möglich, müssen Personal- und Materialbewegungen gemäß einem festgelegten Verfahren zeitlich voneinander getrennt werden.
Schleusen müssen wirksam mit gefilterter Luft versorgt werden, um das erforderliche Reinheitsniveau aufrechtzuerhalten. Im Ruhezustand muss die letzte Schleusenstufe hinsichtlich der Gesamtpartikelzahl und der lebensfähigen Partikel dieselbe Reinheitsklasse aufweisen wie der Reinraum, zu dem sie Zugang gewährt.
Für das Ein- und Ausschleusen von Personal in beziehungsweise aus Bereichen der Klasse B werden getrennte Umkleideschleusen empfohlen. Ist dies nicht möglich, müssen Ein- und Ausschleusvorgänge gemäß einem definierten Verfahren zeitlich voneinander getrennt werden. Ergibt die CCS (Contamination Control Strategy) ein hohes Kontaminationsrisiko, müssen getrennte Umkleidebereiche für den Ein- und Austritt aus den Produktionsbereichen vorgesehen werden.
Schleusen müssen nach folgenden Grundsätzen ausgelegt werden:
- Personalschleusen: Bereiche mit schrittweise ansteigender Reinheitsklasse beim Einschleusen des Personals, beispielsweise von Klasse D über Klasse C bis Klasse B. Einrichtungen zum Händewaschen sollten grundsätzlich nur in der ersten Stufe der Umkleideschleuse vorgesehen werden und nicht in Umkleidebereichen, die direkten Zugang zu einem Bereich der Klasse B bieten.
- Materialschleusen: für den Transfer von Materialien und Ausrüstungen.
- In Bereiche der Klassen A oder B dürfen über Materialschleusen beziehungsweise Materialdurchreichen ausschließlich Materialien und Ausrüstungen eingebracht werden, die auf einer genehmigten Liste aufgeführt und im Rahmen der Validierung des Transferprozesses bewertet wurden. Für die Verwendung in Klasse A vorgesehene Ausrüstungen und Materialien müssen während ihres Transfers durch Klasse B geschützt bleiben.
- Nicht genehmigte Gegenstände, deren Transfer erforderlich ist, müssen vorab ausnahmsweise freigegeben werden. Geeignete Maßnahmen zur Risikobewertung und Risikominderung müssen entsprechend der CCS des Herstellers angewendet und dokumentiert werden. Dazu gehört insbesondere ein von der Qualitätssicherung genehmigtes spezifisches Desinfektions- und Überwachungsprogramm.
- Materialdurchreichen müssen so ausgelegt sein, dass sie den Bereich mit der höheren Reinheitsklasse schützen, insbesondere durch eine wirksame Lüftung mit aktiver Zufuhr gefilterter Luft.
- Der Transfer von Materialien oder Ausrüstungen aus Bereichen niedrigerer Reinheitsklassen oder aus nicht klassifizierten Bereichen in Bereiche höherer Reinheitsklassen muss entsprechend dem jeweiligen Risiko und im Einklang mit der CCS gereinigt und desinfiziert werden.
4.13 Bei Materialdurchreichen und Schleusen, unabhängig davon, ob sie für Material oder Personal vorgesehen sind, dürfen Ein- und Ausgangstür nicht gleichzeitig geöffnet werden können.
Bei Schleusen mit Zugang zu Bereichen der Klasse A oder B muss ein Türverriegelungssystem eingesetzt werden. Bei Schleusen zu Bereichen der Klassen C oder D muss mindestens ein optisches und/oder akustisches Warnsystem vorhanden sein.
Wenn dies zur Aufrechterhaltung der Trennung zwischen den Bereichen erforderlich ist, muss zwischen dem Schließen einer Tür und der Freigabe der gegenüberliegenden verriegelten Tür eine definierte Zeitverzögerung vorgesehen werden.
8.46 Materialien, Ausrüstungen und Komponenten müssen, soweit erforderlich, mit validierten und für die jeweiligen Materialien geeigneten Verfahren sterilisiert werden. Nach der Sterilisation muss ein geeigneter Schutz gewährleistet sein, um eine erneute Kontamination zu verhindern.
Werden sterilisierte Gegenstände nicht unmittelbar verwendet, müssen sie in ordnungsgemäß verschlossenen Verpackungen aufbewahrt werden. Darüber hinaus ist eine maximale Lagerdauer festzulegen.
Sofern dies entsprechend begründet ist, müssen Komponenten, die durch mehrere Schichten steriler Verpackung geschützt sind, nicht zwingend in einem Reinraum gelagert werden. Voraussetzung ist, dass Integrität und Aufbau der Verpackung eine einfache Desinfektion beim Transfer in Klasse A ermöglichen. Dies kann beispielsweise durch mehrere sterile Verpackungsschichten erfolgen, die bei jedem Übergang von einer niedrigeren in eine höhere Reinheitsklasse schrittweise entfernt werden.
Wenn der Schutz durch eine versiegelte Verpackung gewährleistet wird, muss die Verpackung bereits vor der Sterilisation erfolgen.
8.47 Werden Materialien, Ausrüstungen, Komponenten und Hilfsmittel in versiegelten Verpackungen sterilisiert und anschließend in Klasse A transferiert, muss dieser Transfer mithilfe geeigneter und validierter Methoden erfolgen, beispielsweise über Materialschleusen oder Materialdurchreichen, in Verbindung mit einer geeigneten Desinfektion der Außenfläche der versiegelten Verpackung.
Auch der Einsatz von RTP (Rapid Transfer Ports) sollte in Betracht gezogen werden. Es muss nachgewiesen werden, dass diese Methoden das potenzielle Kontaminationsrisiko für Bereiche der Klassen A und B wirksam kontrollieren. Ebenso muss die Wirksamkeit des Desinfektionsverfahrens nachgewiesen werden, damit die auf der Verpackung vorhandene Kontamination vor dem Einbringen in Bereiche der Klassen B und A auf ein akzeptables Niveau reduziert wird.
Glossar
Schleuse (Airlock): Geschlossener Raum mit gegeneinander verriegelten Türen, der dazu dient, die Druckverhältnisse zwischen angrenzenden Räumen aufrechtzuerhalten, die in der Regel unterschiedliche Reinheitsklassen aufweisen. Ziel ist es, den Eintrag von Partikeln und mikrobiologischen Verunreinigungen aus einem weniger kontrollierten Bereich zu verhindern.
Materialdurchreiche (Pass-Through Hatch): Eine mit einer Schleuse vergleichbare Transfereinrichtung, die jedoch in der Regel deutlich kleiner dimensioniert ist.
