Besonderheiten der GMP bei der Planung von Anlagen für medizinisches Cannabis

1. Einleitung

Die Guten Herstellungspraxen (GMP – Good Manufacturing Practices) sind nicht lediglich Normen oder Leitlinien, die mit ISO-Normen vergleichbar wären. Sie leiten sich aus europäischen Richtlinien ab, insbesondere aus der Richtlinie 2003/94/EG, die in Spanien durch das Königliche Dekret 2183/2004 in nationales Recht umgesetzt wurde.

Ihr Charakter als „Richtlinien“ lässt einen gewissen Interpretationsspielraum zu, der sich jedoch durch Inspektionen, von den Behörden festgestellte Abweichungen und die Weiterentwicklung der Fachliteratur zunehmend verringert. In den USA tragen auch die cGMP (current Good Manufacturing Practices) dazu bei, diesen Interpretationsspielraum weiter einzugrenzen.

Das Ziel bleibt dabei stets dasselbe: die Herstellung sicherer, qualitativ hochwertiger und wirksamer Produkte zu gewährleisten.

Die verschiedenen mit den GMP verbundenen Regelwerke und Leitlinien bieten Orientierung, um diesen Interpretationsspielraum zu begrenzen und die Guten Herstellungspraxen sowohl bei der Planung als auch beim Betrieb von Anlagen umzusetzen. Das Ziel bleibt unverändert: die Herstellung eines sicheren, wirksamen, zuverlässigen und über die vorgesehene Lebensdauer stabilen Arzneimittels zu gewährleisten.

Dabei ist auch zu berücksichtigen, dass eine Norm nicht zwangsläufig verbindlich ist, solange ihre Anwendung nicht durch eine gesetzliche oder regulatorische Vorschrift vorgeschrieben wird. Die GMP verweisen unter anderem auf die ICH-Leitlinien und die ISO 14644. Diese ergänzenden Regelwerke wurden entwickelt, um als „kritisch“ eingestufte Prozesse und Tätigkeiten genauer zu definieren.

Die große Vielfalt pharmazeutischer Herstellungsprozesse hat zur Entwicklung dieser Standards geführt. Abgesehen von besonders innovativen Prozessen stehen heute für die meisten Anwendungen relativ klar etablierte Leitlinien zur Verfügung.

Sie liefern jedoch keine endgültige und präzise Antwort für jede denkbare Situation, was angesichts der Vielfalt der Produkte auch kaum möglich wäre. Die letztendliche Verantwortung liegt daher beim Hersteller, die gewählten Lösungen zur Sicherstellung der GMP-Konformität entsprechend zu begründen.

In diesem Zusammenhang kommt eines der am häufigsten eingesetzten und dokumentierten Instrumente zum Einsatz: die Risikoanalyse, die in der Regel auf einen bestimmten Prozess angewendet wird. Sie ermöglicht es, für den jeweiligen Einzelfall die erforderlichen präventiven Maßnahmen, sowohl hinsichtlich der Planung als auch der Verfahren, sowie die notwendigen organisatorischen und betrieblichen Maßnahmen festzulegen.

In diesem Artikel gehen wir auf einige Besonderheiten bei der Anwendung regulatorischer Anforderungen auf medizinisches Cannabis sowie auf die entscheidende Bedeutung der Umsetzung der GACP (Good Agricultural and Collection Practices) ein.

2. Medizinisches Cannabis

Cannabis stellt im Rahmen der üblichen pharmazeutischen Herstellungspraxis aus mehreren Gründen einen besonderen Fall dar:

• Zwar gibt es zahlreiche Arzneimittel, Wirkstoffe (API – Active Pharmaceutical Ingredients) und Nahrungsergänzungsmittel pflanzlichen Ursprungs, diese gelangen jedoch in der Regel in Form von Extrakten zum Endverbraucher beziehungsweise Patienten.
• Im Gegensatz dazu kann Cannabis neben konventionellen Darreichungsformen auch in seiner ursprünglichen Form als Blüte verabreicht werden. Pflanzliche Rezepturarzneimittel werden hierbei nicht berücksichtigt, da sie zunehmend aus den Pharmakopöen verschwunden sind und nicht unter die Definition von Arzneimitteln mit therapeutischer Wirkung fallen.
• Cannabis ist ein hochpotenter Wirkstoff (API) mit zahlreichen Kombinationen verschiedener Bestandteile, insbesondere Cannabinoiden und Terpenen, sowie vielfältigen therapeutischen Anwendungen. Einige davon können Nebenwirkungen oder psychotrope Wirkungen hervorrufen, was entsprechende Auswirkungen auf die Sicherheit hat.
• Die wesentlichen Eigenschaften von Cannabis als API werden durch seine Genetik bestimmt. Während des Pflanzenwachstums kann sich seine Wirkstärke, insbesondere die Konzentration der Wirkstoffe, jedoch erheblich verändern.
• Mit Cannabis ist zudem ein neues Berufsprofil entstanden, das außerhalb der traditionellen pharmazeutischen Produktion angesiedelt ist. Dies hat zu gewissen Unterschieden bei der Interpretation und Anwendung der GMP auf diesen Prozess geführt.

3. Anwendung der GMP-Anforderungen

Im Folgenden betrachten wir einige Besonderheiten bei der Anwendung der GMP auf die Cannabisproduktion, basierend auf unserer Erfahrung und unseren Risikoanalysen sowohl des Produkts als auch des Herstellungsprozesses.

Getrocknete Cannabisblüten zur direkten Verwendung als Arzneimittel

Gemäß Tabelle 1 zur Anwendung des GMP-Leitfadens auf die Herstellung pflanzlicher Wirkstoffe befinden wir uns in der dritten Kategorie.

Nach den Angaben dieser Tabelle gelten die GMP ab den Phasen der physikalischen Verarbeitung und Verpackung, insbesondere ab der Trocknung und dem Trimming, den letzten Verarbeitungsschritten vor der Abgabe des Produkts an den Patienten.

Da die GMP erst in den letzten Verarbeitungsschritten zur Anwendung kommen, ist die Umsetzung der GACP während der Anbauphase aus mehreren Gründen von besonderer Bedeutung:

• Die verschiedenen Wirkstoffe entwickeln sich über einen Zeitraum von mehr als zehn Wochen in einer Umgebung, die nach pharmazeutischen Kriterien nicht kontrolliert ist. Dies stellt eine atypische Situation dar. Vergleicht man dies mit der Herstellung eines API, gelten die GMP normalerweise bereits ab dem Zeitpunkt, an dem das aktive Molekül entsteht. Bei Cannabis ist dies nicht der Fall: Das aktive Molekül entsteht und entwickelt sich lange bevor die GMP-Anforderungen zur Anwendung kommen.
• Die Umgebungsbedingungen, insbesondere Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Licht, sowie die Anbauprozesse und -strategien, beispielsweise Pflanzendichte, Bewässerung und Düngung, haben einen erheblichen Einfluss auf die Zusammensetzung der verschiedenen Wirkstoffe und den Ernteertrag.
• Ein Kontrollverlust bei einzelnen Parametern kann dazu führen, dass das gesamte Produkt verworfen werden muss. Da die GMP in dieser Phase nicht verpflichtend sind, kommt einer konsequenten Anwendung der GACP besondere Bedeutung zu.
• Auch die Lieferantenbewertung, die Schulung des Personals und der Zustand der Anlagen erfordern besonders strenge Verfahren, selbst außerhalb des GMP-regulierten Bereichs.

Eine konsequente Kontrolle der verschiedenen Parameter während der Anbauphase ist daher unerlässlich, um Qualität, Stabilität und Ertrag der Produktion sicherzustellen.

Diese Kontrolle ist jedoch mit zusätzlichen Investitionen und Betriebskosten verbunden. Daher muss ein angemessenes Gleichgewicht gefunden werden.

Klassifizierung der kontrollierten Umgebung

Bei der Festlegung der Klassifizierung der kontrollierten Umgebung für die Verarbeitung von Cannabis liefern die GMP keine vollständig eindeutige Antwort. Annex 7 schreibt im Wesentlichen vor, dass spezifische Maßnahmen zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen getroffen werden müssen.

Kapitel 1 des neuen Annex 1 weist zudem darauf hin, dass seine Grundsätze und Leitlinien, insbesondere hinsichtlich Kontaminationskontrollstrategie, Anlagenplanung, Reinraumklassifizierung, Qualifizierung, Validierung, Monitoring und Personalbekleidung, auch als Referenz für die Herstellung bestimmter nicht steriler Produkte herangezogen werden können, wenn die Kontrolle und Reduzierung mikrobieller Kontamination als relevant angesehen wird.

Wir betrachten daher ISO 8 als Mindestklassifizierung, um den besonderen Eigenschaften dieses Produkts angemessen Rechnung zu tragen. Doch warum sollte keine andere Klassifizierung gewählt werden?

Dabei müssen mehrere Besonderheiten berücksichtigt werden:

• Es handelt sich um eine Monoproduktproduktion. Aufgrund teilweise sehr langer Prozesszeiten, etwa bei Trocknung und Reifung, können sich jedoch gleichzeitig verschiedene Chargen im selben Produktionsbereich befinden.
• Im Gegensatz zu anderen pharmazeutischen Produktionen entsteht das Risiko einer Kreuzkontamination hier nicht durch die Vermischung verschiedener Wirkstoffe, selbst wenn unterschiedliche Genetiken verarbeitet werden.
• Das Hauptrisiko ist biologischer Natur, beispielsweise durch Schimmelpilze oder Bakterien, unabhängig davon, ob diese vom Produkt selbst oder aus externen Quellen stammen. Eine solche biologische Kontamination kann bereits während der ersten GMP-Prozessschritte und bei der Qualitätskontrolle der Charge sichtbar und nachweisbar sein oder zunächst latent bleiben und sich erst während der ersten Trocknungstage entwickeln, wenn die Umgebungsbedingungen das Wachstum von Schimmelpilzen und Bakterien weiterhin begünstigen.
• Nach unserer Analyse ist das Risiko einer Kreuzkontamination insbesondere im Nassverarbeitungsraum und im Trockenraum erhöht. Für diese Bereiche empfehlen wir daher eine auf Containment ausgerichtete Druckkaskade sowie strenge Verfahren für die persönliche Schutzausrüstung und für Korrekturmaßnahmen im Falle einer festgestellten Kontamination.
• Besonders hervorzuheben ist, dass das Produkt während des Prozesses über lange Zeiträume, teilweise mehrere Tage, der Raumumgebung ausgesetzt bleibt. Der Raum übernimmt somit gewissermaßen selbst die Funktion eines Behältnisses. Die Reinigungs- und Desinfektionsverfahren müssen daher besonders streng sein. Hier kommen erneut die Grundsätze des Annex 1 zum Tragen, insbesondere die Notwendigkeit einer präzisen, auf diese Besonderheit abgestimmten CCS (Contamination Control Strategy): Während eines großen Teils des Prozesses bis zur Verpackung sind der Raum, seine Umgebung und die darin tätigen Personen gewissermaßen Bestandteil des Containment-Systems des Produkts.

Definition der Charge

Die GMP beziehen sich regelmäßig auf die Herstellungscharge, also eine definierte Produktmenge, die unter identischen Bedingungen und nach demselben Verfahren hergestellt wird, um ihre Einheitlichkeit zu gewährleisten.

Dieses Konzept ist bei medizinischem Cannabis besonders komplex. Nachdem durch die Anwendung der GACP unter Berücksichtigung der vorhandenen Anbauanlagen ein möglichst hohes Maß an Einheitlichkeit erreicht wurde, muss der GMP-Prozess diese Einheitlichkeit weiter gewährleisten:

• Die Prozesse sind lang und eine Charge kann zwischen einer und zwei Arbeitsschichten benötigen. Gleichzeitig bleibt das Produkt einer Umgebung ausgesetzt, gegenüber der es empfindlich ist. Diese Umgebung muss entsprechend ausgelegt und kontrolliert werden, damit das zuerst und das zuletzt verarbeitete Produkt dieselben Eigenschaften aufweisen.
• Während der Trocknung stellt eine große Produktmenge eine „lebende“ Materie dar, die sich über mehrere Tage weiter verändert. Die Anlagen müssen daher optimal ausgelegt und ordnungsgemäß validiert werden, beispielsweise durch Temperatur- und Feuchtemapping, definierte Trocknungsrezepte und Beladungsverfahren.
• Viele Arbeitsschritte erfordern menschliche Eingriffe. Dies gilt beispielsweise für das manuelle Trimming oder die Festlegung der Dauer und Bedingungen der Reifung, bei denen bestimmte Entscheidungen subjektiv sein können.
• Nach einem Prozess von mehr als 100 Tagen, von der Gewinnung der Stecklinge bis zum Fertigprodukt, kann die Größe der einzelnen Chargen erheblich variieren. Die Bilanzierung von Pflanzenanzahl, Ausschuss, Abfällen und der letztendlich gewonnenen Produktmenge ist besonders komplex und aufgrund der Einstufung des Produkts als Betäubungsmittel von entscheidender Bedeutung.

Cannabisblüten zur Herstellung von Extrakten für medizinisches Cannabis

In diesem Fall befinden wir uns in der ersten und zweiten Kategorie der Tabelle 1 zur Anwendung des GMP-Leitfadens.

Nach unserer Erfahrung muss ein Produkt, das ausschließlich einer Extraktion unterzogen wird, in einer GMP-Umgebung verarbeitet werden. Folgt auf die Extraktion jedoch eine Destillation oder Reinigung, könnte die Extraktion in einer Nicht-GMP-Umgebung durchgeführt werden, sofern die nachfolgenden Schritte zwingend in einer GMP-Umgebung erfolgen.

Je höher der angestrebte Reinigungsgrad, desto größer kann die Variabilität des Ausgangsmaterials, also der Blüte, sein. Dies hat allerdings erhebliche Auswirkungen auf die Ausbeute und damit auf die Prozesskosten.

Diese Variabilität der Blüteneigenschaften kann den Einsatz einer weniger spezialisierten Anbauinfrastruktur ermöglichen. Sie entbindet jedoch keinesfalls von einer konsequenten Einhaltung der GACP: Pflanzliches Ausgangsmaterial, das außerhalb der Spezifikation liegt, kann die Anforderungen des anschließenden GMP-Prozesses nicht erfüllen.

Bei Full-Spectrum-Extrakten aus einer ersten Extraktion, bei denen das Vorhandensein weiterer Cannabinoide oder Terpene ausdrücklich erwünscht ist, werden sehr spezifische Genetiken eingesetzt, die sogar Bestandteil der Beschreibung des Endprodukts sein können.

Die Qualität der als Ausgangsmaterial eingesetzten Blüte ist in diesem Fall von entscheidender Bedeutung. Ihre Funktion lässt sich mit der eines Reaktors bei der Herstellung chemischer APIs vergleichen. Um die erforderliche Qualität einer „GMP-Blüte für die Extraktion“ zu erreichen, muss die pharmazeutisch verantwortliche Person an der Definition des Produktionsprozesses beteiligt sein.

4. Fazit

Um festzulegen, wie die GMP-Anforderungen auf die Produktion von medizinischem Cannabis anzuwenden sind, ist vor allem eine fundierte Kenntnis des Produkts und seines Herstellungsprozesses erforderlich. Ein Teil der Antworten ist im neuen Annex 1 zu finden. Dies bedeutet zugleich, dass eine CCS auf Grundlage einer wissenschaftlich fundierten Risikoanalyse entwickelt werden muss.

Dieser auf die Produktion von medizinischem Cannabis angewandte GMP-Ansatz, der von der AEMPS zertifiziert wurde, gewährleistet nicht nur die Qualität und Stabilität der Produkte. Er stellt auch einen wichtigen Schritt dar, damit Cannabis vollständig als Arzneimittel anerkannt wird und sich zunehmend von den negativen Wahrnehmungen löst, mit denen es in Teilen der Gesellschaft noch immer verbunden ist.

5. Literaturverzeichnis

• Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel: Richtlinie 2003/94/EG; Richtlinie (EU) 2017/1572 der Kommission für Humanarzneimittel, insbesondere Annex 7 und Annex 1.
• ICH Q9: Quality Risk Management, 2005.
• ICH Q7A: GMP Active Pharmaceutical Ingredients.
• ICH Q10: Pharmaceutical Quality System.
• Pharmacopoea Helvetica 11.3 Ed-fr_2019: Flor de cannabis, CH211-S-263.
• Analytical Monograph Cannabis Flos – OMC / Farmalyse BV V7, 28. November 2014.
• Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – Bekanntmachung zum Deutschen Arzneibuch 2018, 9. April 2018.
• PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.