Particularidades da aplicação das bpf no desenho de instalações para canábis medicinal

1. Introdução

   As Boas Práticas de Fabrico (BPF, ou, GMP, na sigla em inglês) não são normas e diretrizes, como acontece com as ISO, mas, sim, Diretivas europeias (2003/94/CE), que foram transpostas para o ordenamento jurídico espanhol através do Real Decreto 2183/2004.

   A introdução e a conclusão são de cumprimento obrigatório.

   Por serem "diretivas", permitem um certo nível de interpretação, que se vai estreitando, de dia para dia, em resultado das inspeções, de não conformidades formais e com base na literatura. Nos Estados Unidos, o recurso às cGMP/BMF (c=vigente) veio reduzir essa margem de interpretação.

   Por força da lei, somos obrigados a garantir o fabrico de produtos "seguros, de qualidade e eficientes".

   Para esse efeito, as diferentes normativas associadas às BPF oferecem orientações para reduzir essa margem de interpretação. Tal vai permitir implementar estas boas práticas no desenho e exploração das instalações. O objetivo mantém-se o mesmo: assegurar um bom resultado de produção do medicamento seguro, eficiente, fiável, no tempo estabelecido.

   Ter em atenção que uma norma só passa a ser de cumprimento obrigatório quando for promulgada por decreto-lei.

   Muito importante também: as BPF remetem para as normas ICH e ISO 14644.

   Estas normas satélite ou obrigatórias foram desenvolvidas para definir com maior precisão os processos e atividades "sensíveis".

   A grande quantidade de processos de fabrico de produtos farmacêuticos motivou a criação dessas normas harmonizadas, que permitem clarificar bastante os processos, exceto tratando-se de casos mais inovadores.

   O que não quer dizer que ofereçam respostas definitivas e concretas para cada caso, pois tal seria impossível dado o grande número de produtos. Assim, a fim de cumprir a respetiva BPF, essas normas ficam sujeitas à responsabilidade final de fabricante e à fundamentação das soluções implementadas.

   É neste contexto que nos chega uma das ferramentas mais debatidas e com mais literatura de apoio: a "análise de riscos" (geralmente sobre um processo) que, conforme o caso, servem de orientação às ações preventivas (desenho, procedimentos), organizacionais e operacionais a implementar.

   Neste artigo, abordamos algumas particularidades da aplicação das normas para o caso da canábis medicinal e a grande importância da implementação das normas GACP (Boas práticas agrícolas e de colheita)

2. Canábis medicinal

   A canábis representa um caso particular dentro das práticas comuns de fabrico de medicamentos, pelos seguintes motivos:

   • Embora existam muitos medicamentos ou API e suplementos de origem vegetal, estes chegam ao consumidor final/paciente em forma de extratos.
   • Nenhuma outra substância, como a canábis, está disponível na sua forma original como flor, para além dos formatos convencionais (deixamos de lado as fórmulas à base de plantas, que desapareceram gradualmente da farmacopeia, e que não se enquadram na definição de medicamentos com efeito terapêutico).
   • A canábis é um API muito potente, com múltiplas combinações de componentes (canabinoides, terpenos) e múltiplas aplicações terapêuticas, algumas das quais com efeitos secundários ou psicotrópicos (com implicações de segurança associadas).
   • As principais características da canábis, enquanto API, relevam da informação genética, contudo, durante o crescimento da planta, a sua potência (concentração) pode mudar consideravelmente.
   • A canábis abriu a porta a um novo perfil profissional, não pertencente ao setor produtivo farmacêutico, o que causou discrepâncias na aplicação da normativa BPF neste processo.

3. Aplicação das normas BPF.

   Vejamos agora algumas particularidades da aplicação dessas normas BPF na produção de canábis, derivadas da na nossa experiência e análise de risco do produto e de processo relativamente à canábis.

   • Flor seca de canábis para "uso direto" como medicamento

     De acordo com a tabela 1 sobre a aplicação do guia de BPF ao fabrico de substâncias ativas de origem vegetal, estaríamos situados na terceira linha:

     

     De acordo com as indicações da tabela, as normas BPF começaram a ser aplicadas no momento do processamento físico e da embalagem, incluindo a secagem e corte (últimas etapas da transformação, antes da dispensa aos pacientes).

     Tendo em conta que as normas BPF se aplicam apenas nas fases finais do processamento, deverá ser dada particular importância à aplicação das normas GACP durante as fases de cultivo, devido aos aspetos seguintes:

     • Os diferentes princípios ativos são criados em um ambiente não controlado (segundo o critério farmacêutico) durante mais de 10 semanas, estamos num caso atípico. Se for estabelecido um paralelo com a fórmula de um API, as BPF serão aplicadas quando aparece a molécula ativa. Não acontece neste caso: a molécula ativa aparece e forma-se muito antes de estarmos no domínio de exigência de normas BPF.
     • As condições ambientais (temperatura, humidade e iluminação) e os processos e estratégias de cultivo (densidade, rega, fertilizantes, etc.) influenciam em forte medida a composição dos diferentes API e o rendimento da colheita.
     • Se algum dos parâmetros anteriores ficar fora de controlo, tal poderá invalidar completamente o produto. Tendo em conta que as BPF não são obrigatórias, a aplicação das GACP torna-se ainda mais importante.
     • A avaliação dos fornecedores, a formação de pessoal, o estado das instalações requerem procedimentos muito rigorosos, mesmo não se tratando de BPF.

     É indispensável controlar os diferentes parâmetros envolvidos na fase de cultivo, para garantir a qualidade, estabilidade e o rendimento do cultivo.

     Por outro lado, manter os parâmetros acima referidos sob controlo implica custos de investimento e de exploração superiores, pelo que é necessário encontrar um equilíbrio.

   • Aplicação das BPF

     No momento de definir a classificação do ambiente controlado para processamento da canábis, voltamos às BPF e continuamos sem uma resposta clara. No anexo 7, é-nos dito simplesmente para implementar medidas particulares, de forma a evitar a contaminação cruzada.

     A partir do Capítulo 1, do novo Anexo 1 e dos seus "princípios e orientações, tais como a estratégia de controlo da contaminação, o desenho das instalações, a classificação das salas limpas, a qualificação, a validação, a monitorização e o vestuário do pessoal, podem ser utilizados para apoiar o fabrico de outros produtos que não se destinam a ser estéreis, como, por ex., certos líquidos, cremes, pomadas e produtos intermédios biológicos com baixa carga microbiana, mas em que o controlo e a redução da contaminação microbiana são considerados importantes".

     Resta-nos a opção de passar à norma ISO 8, como precaução mínima para responder às características deste produto. E por que não outra classificação?

     Vejamos algumas particularidades:

     • Trata-se de um fabrico "monoproduto", mas em que, devido a alguns tempos de processamento longos (secagem, cura), os diferentes lotes podem sobrepor-se no espaço de produção.
     • Ao contrário de outros produtos farmacêuticos, o risco de contaminação cruzada não resulta de misturas de ingredientes ativos, mesmo que sejam processadas diferentes genéticas.
     • O maior risco é biológico (fungos, bactérias...), quer resultante do próprio produto, quer de agentes externos.  Esta contaminação biológica pode ser evidente e detetável nas primeiras fases das BPF e do controlo de qualidade do lote, ou pode permanecer latente e desenvolver-se nos primeiros dias da fase de secagem, onde as condições ambientais são ainda adequadas à proliferação de fungos e bactérias.
     • De acordo com a nossa análise, o maior risco de contaminação cruzada encontra-se na sala de processamento húmido e na de secagem. No caso destas salas, é aconselhável uma configuração de pressões em contenção, procedimentos rigorosos no que toca aos EPI e ações corretivas no caso de deteção de contaminações.
     • É importante notar que, durante o processo, o produto fica exposto durante muito tempo (podem ser dias) ao ambiente da sala (que funciona como contentor). Por conseguinte, os procedimentos de limpeza e desinfeção das salas devem ser rigorosos. Voltamos aqui ao Anexo 1, com a obrigação de desenvolver uma "Estratégia de Controlo da Contaminação" (CCS, na sigla em inglês), adaptada à particularidade de, na maior parte das vezes, o espaço, o ambiente - e respetivos operadores -, vai assimilar o contentor, até à fase de embalagem.

   • Definição de lote

     Nas BPF, é sempre feita referência ao "Lote de fabrico", ou seja, a uma quantidade fixa de produto que é obtida respeitando as mesmas condições e processo, a fim de garantir a uniformidade. Quando falamos de canábis medicinal, este aspeto está envolto por uma grande complexidade. Uma vez que a aplicação da GACP garante a máxima uniformidade, dentro das possibilidades das instalações de cultivo disponíveis, o processo BPF garante que esta uniformidade seja respeitada:

     • Os processos são lentos (um lote pode levar entre um e dois turnos de trabalho para ser processado) e estão expostos a um ambiente ao qual são sensíveis. Este ambiente tem de ser adequado e controlado, para assegurar que o primeiro e último produto processado apresentam as mesmas características.
     • No caso da secagem, obtém-se um grande volume do produto que é material "vivo", que se desenvolve ao longo de vários dias. O desenho das instalações tem de ser ótimo. As instalações têm de ser devidamente validadas (mapa de temperatura e humidade, receitas de secagem, procedimentos de enchimento, etc.)
     • Muitos processos requerem intervenção humana. Pense em diferentes fases, por ex., o corte manual ou o tempo e as condições de cura, em que as decisões são subjetivas.
     • Por último, o tamanho de cada lote, depois de um longo processo de mais de 100 dias desde a obtenção das estacas até ao produto final, pode variar muito. A conciliação entre o número de plantas, as devoluções, os resíduos e o produto final obtido é muito complexa e crítica quando se trata de um estupefaciente.

   • Flor para extratos de Canábis medicinal

     Neste ponto, estaríamos nas primeira e segunda linhas da tabela 1 acima (aplicação da guia de BPF).

     De acordo com a nossa experiência, no caso de um produto em que se realiza apenas uma extração, esta deve ser feita em ambiente BPF. Por outro lado, se houver uma extração e uma destilação ou purificação, a extração pode ser realizada em ambiente NÃO BPF, desde que as etapas seguintes sejam necessariamente realizadas em ambiente BPF.

     Quanto mais purificado for o produto a obter, maior variabilidade pode ter o material original (flor), embora isso tenha um impacto importante no rendimento (custos) do nosso processo. Esta variabilidade nas características das flores permitiria uma infraestrutura de cultivo menos especializada, mas não dispensa o cumprimento rigoroso das normas GACP, uma vez que uma origem vegetal fora dos parâmetros não permite o cumprimento das normas de processo BPF.

     Para extrações de espetro total (primeira extração) em que se avalia a presença de outros canabinoides ou terpenos, parte-se de genéticas muito específicas que chegam a ser incluídas na descrição que acompanha o produto final. A qualidade da flor original é fundamental (corresponderia à função de um reator no caso de um API químico). Para esta qualidade de "flor BPF para extração", é necessário que o responsável pelo medicamento esteja envolvido na definição do processo de produção.

4. Conclusões

   Podemos ver que, para esclarecer como aplicar as normas BPF na produção deste medicamento em particular, é necessário um conhecimento pormenorizado do produto e do processo. Temos de procurar parte das respostas no novo Anexo 1 e obrigar-nos a desenvolver um CCS, com uma base científica de análise de risco.

   Esta abordagem dos processos de produção (certificado pela AEMPS) pelas BPF, para além de garantir a qualidade e a estabilidade dos produtos, é o passo básico e obrigatório para considerar a canábis como um medicamento e afastá-la de perceções negativas por parte da sociedade.

5. Bibliografia

   • Boas Práticas de Fabrico dos Medicamentos: a Diretiva 2003/94/CE, (Commission Directive (EU) 2017/1572 for medicinal products for human use- em particular, anexo 7, anexo1
   • ICHQ9: Quality risk managment_2005
   • ICHQ7A: GMP active pharmaceutical ingredients
   • ICH Q10 :  PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
   • Pharmacopoea Helvetica 11.3 Ed-fr_2019 : Flor de cannabis, CH211-S-263
   • Analytical Monograph Cannabis Flos – OMC / Farmalyse BV V7, Nov 28.2014
   • Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Bekanntmachung zum Deutschen Arzneibuch 2018* Vom 9. April 2018
   • PIC/S  GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS

Autor:
Eudald Bogatell

Colaboradores:
Lidia Campillo
Frederic Pascuar