Especificidades das GMP na conceção de instalações para cannabis medicinal

1. Introdução

As Boas Práticas de Fabrico (BPF, GMP em inglês) não são simples normas ou orientações comparáveis às normas ISO. Resultam de diretivas europeias, nomeadamente da Diretiva 2003/94/CE, transposta para a legislação espanhola através do Real Decreto 2183/2004.

O seu caráter de «diretivas» deixa alguma margem de interpretação, embora esta tenha vindo a diminuir ao longo do tempo, em resultado das inspeções, dos desvios identificados pelas autoridades e da evolução da literatura especializada. Nos Estados Unidos, as cGMP (current Good Manufacturing Practices) contribuem igualmente para reduzir esta margem de interpretação.

O objetivo continua a ser garantir o fabrico de produtos seguros, de qualidade e eficazes.

Os diferentes referenciais associados às GMP fornecem orientações que permitem limitar esta margem de interpretação e implementar boas práticas, tanto na conceção como na operação das instalações. O objetivo mantém-se: garantir a produção de um medicamento seguro, eficaz, fiável e estável durante todo o período previsto.

Importa também recordar que uma norma não é necessariamente de aplicação obrigatória enquanto um texto regulamentar não o determinar. As BPF fazem referência, nomeadamente, às ICH e à ISO 14644. Estes referenciais complementares foram desenvolvidos para definir com maior precisão os processos e as atividades considerados «sensíveis».

A grande diversidade dos processos de fabrico farmacêutico levou ao desenvolvimento destes standards que, exceto no caso de processos particularmente inovadores, permitem atualmente dispor de orientações relativamente bem estabelecidas.

No entanto, estes referenciais não fornecem uma resposta definitiva e precisa para todas as situações, o que seria impossível tendo em conta a diversidade dos produtos, deixando ao fabricante a responsabilidade final de justificar as soluções implementadas para garantir a conformidade com as BPF.

É neste contexto que surge uma das ferramentas mais utilizadas e documentadas, a análise de riscos, geralmente aplicada a um processo. Esta permite determinar, caso a caso, as medidas preventivas, ao nível da conceção e dos procedimentos, bem como as medidas organizacionais e operacionais a implementar.

Neste artigo, abordamos algumas particularidades da aplicação dos requisitos regulamentares à cannabis medicinal, bem como o papel essencial da implementação das GACP (Good Agricultural and Collection Practices).

2. Cannabis medicinal

A cannabis constitui um caso particular no âmbito das práticas habituais de fabrico de medicamentos, por várias razões:

• Embora existam numerosos medicamentos, API e suplementos de origem vegetal, estes chegam geralmente ao consumidor final ou ao paciente sob a forma de extratos.
• Ao contrário destes produtos, a cannabis pode também ser administrada na sua forma primária de flor, para além das apresentações convencionais. Excluímos aqui as preparações magistrais à base de plantas, que têm vindo progressivamente a desaparecer das farmacopeias e que não se enquadram na definição de medicamentos com efeito terapêutico.
• A cannabis é um API particularmente potente, com múltiplas combinações de componentes, cannabinoides e terpenos, e numerosas aplicações terapêuticas, algumas das quais podem provocar efeitos secundários ou psicotrópicos, com as respetivas implicações em termos de segurança.
• As principais características da cannabis enquanto API são determinadas pela sua genética. No entanto, durante o crescimento da planta, a sua potência e, em particular, a sua concentração podem variar consideravelmente.
• A cannabis deu também origem a um novo perfil profissional, exterior ao setor tradicional da produção farmacêutica, o que originou algumas divergências na interpretação e aplicação das GMP a este processo.

3. Aplicação dos requisitos GMP

Analisemos algumas particularidades da aplicação das GMP à produção de cannabis, com base na nossa experiência e nas nossas análises de risco, tanto do produto como do processo.

Flor de cannabis seca destinada à utilização direta como medicamento

De acordo com a tabela 1 relativa à aplicação do guia GMP ao fabrico de substâncias ativas de origem vegetal, encontramo-nos na terceira categoria.

Segundo as indicações desta tabela, as GMP começam a ser aplicadas a partir das etapas de transformação física e acondicionamento, nomeadamente a secagem e o trimming, que constituem as últimas etapas de transformação antes da disponibilização do produto ao paciente.

Uma vez que as GMP apenas se aplicam às últimas etapas da transformação, a implementação das GACP durante a fase de cultivo assume uma importância particular por várias razões:

• Os diferentes princípios ativos desenvolvem-se durante mais de dez semanas num ambiente que, segundo os critérios farmacêuticos, não é controlado. Trata-se, por isso, de uma situação atípica. Se estabelecermos um paralelismo com a formulação de um API, as GMP são normalmente aplicadas a partir do momento em que surge a molécula ativa. Neste caso, isso não acontece, uma vez que a molécula ativa surge e se desenvolve muito antes de os requisitos GMP se tornarem aplicáveis.
• As condições ambientais, temperatura, humidade e luz, bem como os processos e estratégias de cultivo, densidade, irrigação, fertilização, entre outros, influenciam significativamente a composição dos diferentes API e o rendimento da colheita.
• A perda de controlo de alguns destes parâmetros pode levar à invalidação total do produto. Uma vez que as GMP não são obrigatórias nesta fase, a aplicação rigorosa das GACP assume especial importância.
• A avaliação dos fornecedores, a formação do pessoal e o estado das instalações exigem igualmente procedimentos particularmente rigorosos, mesmo fora do âmbito GMP.

É, por isso, indispensável controlar os diferentes parâmetros da fase de cultivo para garantir a qualidade, a estabilidade e o rendimento da produção.

Este controlo implica, no entanto, investimentos e custos operacionais adicionais, pelo que é necessário encontrar um equilíbrio adequado.

Flor de cannabis seca destinada à utilização direta como medicamento

Quando se trata de definir a classificação do ambiente controlado destinado ao processamento da cannabis, as GMP não fornecem uma resposta totalmente explícita. O Anexo 7 indica essencialmente que devem ser implementadas medidas específicas para evitar a contaminação cruzada.

O capítulo 1 do novo Anexo 1 especifica ainda que os seus princípios e orientações, nomeadamente a estratégia de controlo da contaminação, a conceção das instalações, a classificação das salas limpas, a qualificação, a validação, a monitorização e o vestuário do pessoal, podem também servir de referência para o fabrico de determinados produtos não destinados a serem estéreis, quando o controlo e a redução da contaminação microbiana são considerados importantes.

Consideramos, por isso, uma classificação ISO 8 como nível mínimo de precaução para responder às características específicas deste produto. Mas por que razão não optar por outra classificação?

Devem ser consideradas várias particularidades:

• Trata-se de uma produção de um único produto, mas os tempos de processo, por vezes muito longos, secagem e cura, podem levar à presença simultânea de diferentes lotes numa mesma zona de produção.
• Ao contrário de outras produções farmacêuticas, o risco de contaminação cruzada não resulta, neste caso, da mistura de diferentes princípios ativos, mesmo quando são processadas várias genéticas.
• O principal risco é biológico, bolores, bactérias, entre outros, quer tenha origem no próprio produto ou em agentes externos. Esta contaminação biológica pode ser visível e detetável durante as primeiras etapas GMP e nos controlos de qualidade do lote, ou permanecer latente antes de se desenvolver durante os primeiros dias de secagem, quando as condições ambientais continuam favoráveis à proliferação de bolores e bactérias.
• De acordo com a nossa análise, o risco de contaminação cruzada é particularmente elevado na sala de processamento húmido e na sala de secagem. Para estas zonas, recomendamos uma conceção das pressões baseada no confinamento, bem como procedimentos rigorosos relativamente aos EPI e às ações corretivas a implementar em caso de deteção de contaminação.
• É importante salientar que, durante o processo, o produto permanece durante longos períodos, por vezes vários dias, exposto ao ambiente da sala, que passa a desempenhar a função de contenção. Os procedimentos de limpeza e desinfeção devem, por isso, ser particularmente rigorosos. Encontramos aqui os princípios do Anexo 1, com a necessidade de desenvolver uma CCS (Contamination Control Strategy) precisa e adaptada a esta particularidade. Durante uma grande parte do processo, até ao acondicionamento, a sala, o seu ambiente e os seus operadores fazem, de certa forma, parte do sistema de contenção do produto.

Definição do lote

As GMP fazem sistematicamente referência ao lote de fabrico, ou seja, a uma determinada quantidade de produto obtida nas mesmas condições e através do mesmo processo, de forma a garantir a sua uniformidade.

Este conceito é particularmente complexo no caso da cannabis medicinal. Depois de a aplicação das GACP ter permitido assegurar o maior nível de uniformidade possível, tendo em conta as instalações de cultivo disponíveis, o processo GMP deve permitir preservar essa uniformidade:

• Os processos são longos, um lote pode exigir entre um e dois turnos de trabalho, e o produto permanece exposto a um ambiente ao qual é sensível. Este ambiente deve ser adequado e controlado para garantir que o primeiro e o último produto processados apresentam as mesmas características.
• Durante a secagem, um volume significativo de produto constitui uma matéria «viva», que continua a evoluir durante vários dias. As instalações devem, por isso, ser concebidas de forma otimizada e devidamente validadas, através do mapeamento da temperatura e da humidade, receitas de secagem, procedimentos de carga, entre outros.
• Muitas operações exigem intervenção humana. É o caso, nomeadamente, de determinadas etapas, como o trimming manual, ou da determinação da duração e das condições de cura, nas quais algumas decisões podem ser subjetivas.
• Por último, após um processo de mais de 100 dias, desde a obtenção das estacas até ao produto acabado, a dimensão de cada lote pode variar consideravelmente. A reconciliação entre o número de plantas, rejeições, resíduos e a quantidade final obtida é particularmente complexa e crítica, tendo em conta o estatuto de estupefaciente do produto.

Flor destinada à produção de extratos de cannabis medicinal

Neste caso, encontramo-nos na primeira e segunda categorias da tabela 1 relativa à aplicação do guia GMP.

De acordo com a nossa experiência, quando um produto é submetido apenas a uma extração, esta deve ser realizada num ambiente GMP. Por outro lado, quando a extração é seguida de destilação ou purificação, a extração pode ser realizada num ambiente não GMP, desde que as etapas seguintes sejam obrigatoriamente realizadas num ambiente GMP.

Quanto mais elevado for o nível de purificação pretendido, maior poderá ser a variabilidade da matéria-prima, a flor, embora isso tenha um impacto significativo no rendimento e, consequentemente, nos custos do processo.

Esta variabilidade das características das flores pode permitir uma infraestrutura de cultivo menos especializada, mas não dispensa, em circunstância alguma, o cumprimento rigoroso das GACP. Uma matéria-prima vegetal fora das especificações não permite cumprir os requisitos do processo GMP.

Para os extratos full spectrum resultantes de uma primeira extração, nos quais se pretende preservar a presença de outros cannabinoides ou terpenos, são utilizadas genéticas muito específicas, que podem inclusivamente estar associadas à descrição do produto acabado.

A qualidade da flor utilizada como matéria-prima é, neste caso, fundamental, desempenhando um papel comparável ao de um reator no fabrico de API químicos. Para alcançar esta qualidade de «flor GMP destinada à extração», é necessário que o responsável farmacêutico participe na definição do processo de produção.

4. Conclusões

Determinar como aplicar os requisitos GMP à produção de cannabis medicinal exige, antes de mais, um conhecimento aprofundado do produto e do seu processo de fabrico. Parte das respostas deve ser procurada no novo Anexo 1, o que implica igualmente desenvolver uma CCS baseada numa análise científica dos riscos.

Esta abordagem GMP aplicada ao processo de produção de cannabis medicinal, certificado pela AEMPS, permite não só garantir a qualidade e a estabilidade dos produtos, como também constitui uma etapa essencial para que a cannabis seja plenamente considerada um medicamento e se afaste das perceções negativas que ainda podem existir na sociedade.

5. Bibliografia

• Normas de Boas Práticas de Fabrico de medicamentos: Diretiva 2003/94/CE; Commission Directive (EU) 2017/1572 for medicinal products for human use, nomeadamente os Anexos 7 e 1.
• ICH Q9: Quality Risk Management, 2005.
• ICH Q7A: GMP Active Pharmaceutical Ingredients.
• ICH Q10: Pharmaceutical Quality System.
• Pharmacopoea Helvetica 11.3 Ed-fr_2019: Flor de cannabis, CH211-S-263.
• Analytical Monograph Cannabis Flos, OMC / Farmalyse BV V7, 28 de novembro de 2014.
• Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bekanntmachung zum Deutschen Arzneibuch 2018, 9 de abril de 2018.
• PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.